上海交通大學(xué)特聘教授，美國(guó)羅格斯大學(xué)冠名講席教授，美國(guó)微生物科學(xué)院院士趙立平

　　CC講壇第23期于2018年2月9日在深圳隱秀山居酒店舉行。上海交通大學(xué)特聘教授，美國(guó)羅格斯大學(xué)冠名講席教授，美國(guó)微生物科學(xué)院院士趙立平出席并以《喂好你的腸道菌群，健康活到100歲》為題發(fā)表演講。他通過(guò)腸道菌群微生物生態(tài)系統(tǒng)、基因組互作群與健康的關(guān)系、微生物組醫(yī)學(xué)與基因組醫(yī)學(xué)的整合等研究，揭示了腸道菌群與肥胖、慢性病等的關(guān)系， 告訴人們?nèi)绾紊聿拿鐥l、飲食有度、活得長(zhǎng)壽、死的快速。

　　以下為演講實(shí)錄：

　　可能在座的各位有不少人對(duì)自己的健康是有一些擔(dān)憂(yōu)或者焦慮的。為什么呢？因?yàn)槟憧赡軓倪@樣一個(gè)樣子變成了這個(gè)樣子。那么我到2005年之前，我是這個(gè)樣子的，體重是90公斤左右，腰圍是三尺三寸，血糖、血壓、血脂都有點(diǎn)偏高。但是過(guò)了兩年，到了2007年的時(shí)候，我就變成了這個(gè)樣子。那么這兩年里，到底發(fā)生了什么事情？這兩年里我研究腸道菌群和肥胖的關(guān)系，然后把自己作為一個(gè)對(duì)象去做了各種各樣的嘗試，最后讓自己的身體成功地恢復(fù)了健康，丟下了整整23公斤重的體重。2007年到今天又有十年過(guò)去了，這十年里發(fā)生了什么事情？在這十年里，我和我的團(tuán)隊(duì)一直在孜孜不倦地深入探究腸道菌群和肥胖的關(guān)系，想搞清楚人為什么會(huì)胖？人為什么會(huì)因?yàn)榕郑l(fā)展出糖尿病等等這些疾病？我們有沒(méi)有辦法以腸道菌群作為靶點(diǎn)來(lái)干預(yù)，來(lái)預(yù)防甚至治療這些代謝性疾病？

　　到底從肥胖開(kāi)始的這一系列的代謝失調(diào)，它的主要的原因是什么？是不是我的爸爸媽媽給了我一套要得病的基因呢？這個(gè)問(wèn)題其實(shí)全世界的科學(xué)家已經(jīng)做了大量的研究，有成千篇的論文發(fā)表，但是大量的研究最后的結(jié)論是，肥胖、糖尿病這樣的慢性病，遺傳因素有貢獻(xiàn)，但不是主要貢獻(xiàn)者。比如說(shuō)圖里邊給大家展示的，這個(gè)FTO基因認(rèn)為是一個(gè)和肥胖關(guān)系比較密切的基因，但是有這個(gè)基因突變，最多也就讓你多增加三公斤左右的體重。是什么因素在真正地影響著我們，讓我們不但胖，而且胖了以后又很難減的得下來(lái)，最后還要把我們推到糖尿病、糖尿病并發(fā)癥，甚至是癌癥，還有老年癡呆等等。由于肥胖引起的慢性病至少有50種以上。要想解決這個(gè)問(wèn)題的話(huà)，現(xiàn)在有一個(gè)新的研究領(lǐng)域可能給我們帶來(lái)了希望和曙光。那就是我們?nèi)松眢w里生活的微生物，可能和這件事情關(guān)系非常的密切。

　　那么我現(xiàn)在先給大家介紹三個(gè)新的觀(guān)點(diǎn)，我把它叫做健康的新三觀(guān)。第一個(gè)新的人體觀(guān)，說(shuō)的是什么？是在我們身體里邊生活著大量的共生微生物。從我們出生開(kāi)始進(jìn)入我們的身體，終身陪著我們。影響我們生、老、病、死的基因，不是只有從父母那里遺傳來(lái)的兩萬(wàn)多個(gè)基因。實(shí)際上，我們出生以后由這些共生微生物，特別是腸道細(xì)菌帶到我們身體里邊，然后同樣會(huì)影響我們生、老、病、死的基因，是我們?nèi)俗陨砘虻奈迨兜揭话俦丁Ｒ虼四c道菌群有一個(gè)說(shuō)法是人的“第二個(gè)基因組”，后天獲得的第二個(gè)基因組，這就叫做新的人體觀(guān)。

　　第二個(gè)叫新的營(yíng)養(yǎng)觀(guān)，是說(shuō)我們每個(gè)人的腸子里邊因?yàn)殚L(zhǎng)了一到兩公斤細(xì)菌，其實(shí)就像個(gè)發(fā)酵罐一樣。這些細(xì)菌一邊往外排一邊長(zhǎng)，達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，看上去數(shù)量不減少，其實(shí)是不停地在生長(zhǎng)的，要更新的。生長(zhǎng)就需要營(yíng)養(yǎng)，營(yíng)養(yǎng)從哪里來(lái)？?jī)蓚€(gè)來(lái)源，一個(gè)是我們吃進(jìn)去的各種食物里邊，有不能消化的成分和吃的太多消化不了的成分，會(huì)不可避免地被腸道里的某些細(xì)菌來(lái)用來(lái)做營(yíng)養(yǎng)來(lái)生長(zhǎng)。第二個(gè)來(lái)源是我們的腸道不停地要往外面分泌一些粘液，起到一個(gè)保護(hù)腸道的作用。這些粘液很多細(xì)菌可以把它當(dāng)做營(yíng)養(yǎng)來(lái)吃掉來(lái)生長(zhǎng)。因此，我們吃飯，既是養(yǎng)自己，也要養(yǎng)細(xì)菌。這叫新的營(yíng)養(yǎng)觀(guān)。

　　第三個(gè)觀(guān)點(diǎn)，叫做新的疾病觀(guān)。最早提出來(lái)的是1908年的諾貝爾獎(jiǎng)獲得者叫梅奇尼科夫。他當(dāng)時(shí)就提出一個(gè)觀(guān)點(diǎn)，腸道里邊生活了大量的細(xì)菌，有些細(xì)菌是不好的，它能產(chǎn)生一些有毒有害的物質(zhì)。這些東西有可能會(huì)讓人加快衰老，甚至讓我們得各種各樣的病。而實(shí)際上中國(guó)的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中醫(yī)，有一個(gè)很樸素的說(shuō)法叫做“糞毒入血，百病蜂起”，說(shuō)的是同一個(gè)概念。那么新的疾病觀(guān)認(rèn)為很多慢性病是從腸道起源的。也就是腸道里邊生活的一些細(xì)菌，它們?cè)谏L(zhǎng)繁殖的過(guò)程中會(huì)釋放出很多有生理活性的物質(zhì)。這些物質(zhì)有些是有益的，我們離不了的，有些是有害的。那么這些腸道菌群產(chǎn)生的生理活性物質(zhì)是可以進(jìn)入血液的。很多研究表明了，我們血里邊循環(huán)的很多的這些小分子的代謝物，每三個(gè)里邊有一個(gè)可能就是某種腸道細(xì)菌產(chǎn)生以后，進(jìn)到你的血里的。這些進(jìn)到你血里在你全身循環(huán)的這些物質(zhì)，有的是可以致癌的，有的是神經(jīng)毒素，有的能夠刺激你的白細(xì)胞，讓它們發(fā)炎。所以如果這些東西在你的血液里邊的占的比例比較高，存在的時(shí)間比較長(zhǎng)的話(huà)，大家可以想象到你的身體，會(huì)受到什么樣的影響。這就是所謂的新的疾病觀(guān)。統(tǒng)帥我們今天演講內(nèi)容的就是新的人體觀(guān)、新的營(yíng)養(yǎng)觀(guān)和新的疾病觀(guān)。

　　接下來(lái)我們?cè)倬唧w看一下肥胖和腸道菌群的關(guān)系到底是什么？這個(gè)領(lǐng)域里邊的開(kāi)拓者是美國(guó)的教授叫杰夫高登，他從2004年開(kāi)始用無(wú)菌小鼠做模型，發(fā)表了一系列論文。他證明了渾身上下沒(méi)有任何微生物這樣的小鼠，叫無(wú)菌小鼠，你讓它吃高熱量的飼料，吃得再多都不會(huì)胖。但是一旦要是把腸道菌群給它引回去，有了正常菌群以后，它就開(kāi)始變胖，吃的可能比以前還要少。一個(gè)很重要的原因是腸道菌群能夠把腸道里邊燃燒脂肪需要的一個(gè)基因給關(guān)掉，但是把肝臟里面的合成脂肪需要的一整套的基因給它活性再上調(diào)。結(jié)果有了菌群以后，動(dòng)物的身體更容易積累和合成脂肪，但是非常不容易消耗脂肪。所以在同樣的時(shí)間里面，菌群不好的動(dòng)物，可能會(huì)在吃同樣熱量的情況下，積累的脂肪又比別人多得多。這是他用小鼠做出來(lái)的。

　　到了2007年的時(shí)候，歐洲有一個(gè)實(shí)驗(yàn)室，以甘尼為代表的教授，他們發(fā)現(xiàn)肥胖的人和肥胖的小鼠全身都在發(fā)炎。是什么東西讓它發(fā)炎？因?yàn)槲覀兌亲永镉校芏嗨^的條件致病菌。它在腸道里的時(shí)候?qū)ξ覀冇绊懖淮螅坏┮堑搅搜铮蜁?huì)引起敗血癥。但是如果只是這些毒素進(jìn)來(lái)，真正的病菌沒(méi)有進(jìn)來(lái)就是一個(gè)假的信號(hào)，而引起的炎癥是沒(méi)有必要的，是全身性的。最后不但不能幫助我們抵抗感染，反而倒過(guò)來(lái)讓我們得慢性病。所以他們把腸道里面的一種能產(chǎn)生內(nèi)毒素的細(xì)菌的內(nèi)毒素提純出來(lái)，長(zhǎng)期低劑量的皮下注射，讓引起慢性炎癥，讓小鼠吃的是低熱量的飼料，本來(lái)是不會(huì)胖的，結(jié)果就因?yàn)殚L(zhǎng)期注射內(nèi)毒素，發(fā)生了低度的慢性炎癥，八個(gè)星期以后，就變成肥胖胰島素抵抗的小鼠。所以這些結(jié)果就告訴我們腸道菌群產(chǎn)生的這些能引起炎癥的毒素，恐怕是讓動(dòng)物肥胖的很重要的因素。

　　那人會(huì)怎么樣？腸道里面的幾百種上千種細(xì)菌里面究竟誰(shuí)是真正的推動(dòng)，肥胖發(fā)生、發(fā)展的罪魁禍?zhǔn)住４蠹叶枷氚阉业剑且恢睕](méi)有找到。為什么呢？因?yàn)檫@個(gè)問(wèn)題很復(fù)雜。首先是肥胖的人腸道菌群和健康的人不一樣，但是，這種不一樣是因?yàn)槲遗至耍晕叶亲娱L(zhǎng)的細(xì)菌和別人不一樣了，還是因?yàn)槲叶亲拥募?xì)菌和別人不一樣，所以我胖了。先有雞還是先有蛋，因果關(guān)系一定要搞清楚。

　　那么我從2013年提出一個(gè)觀(guān)點(diǎn)，就說(shuō)我們要像研究傳染病的病因一樣，要去想辦法搞清楚慢性病影響肥胖的病因，要遵循“科赫法則”。科赫是德國(guó)的一個(gè)醫(yī)生，他是人類(lèi)史上第一個(gè)用實(shí)驗(yàn)證明傳染病是由細(xì)菌引起的科學(xué)家或者醫(yī)生。而且為了證明這個(gè)他建立一套規(guī)則，也就是說(shuō)首先要看到得病的動(dòng)物，它身體里邊比如血里邊是有一種細(xì)菌的，而健康的沒(méi)有。把這個(gè)細(xì)菌分離出來(lái)，純化了，然后再把它接到健康的動(dòng)物里面，要能引起同樣的病。從新得病的動(dòng)物的這個(gè)血里邊要把這個(gè)細(xì)菌分出來(lái)和原來(lái)接的菌是一模一樣的。你把整個(gè)這一套規(guī)則都完成了，你才能說(shuō)這個(gè)細(xì)菌是引起這種傳染病的病因。

　　要做肥胖，我們也必須這么做。怎么做？想辦法用一套新的飲食改變菌群，然后讓病人體重下降、代謝健康恢復(fù)，然后在這之前、之中、之后不停地留取血液、尿液、糞便樣品，然后分析這里邊的微生物的變化和它們的產(chǎn)物的變化，再看臨床指標(biāo)的改善，最后想辦法先找出來(lái)，誰(shuí)和這個(gè)過(guò)程是相關(guān)的。比如說(shuō)越胖哪些細(xì)菌越多，越瘦哪些細(xì)菌越少。把這些相關(guān)的細(xì)菌找出來(lái)以后，然后再把它分離出來(lái)，分離出來(lái)再放到無(wú)菌動(dòng)物里邊看看是不是這個(gè)能夠引起肥胖，或者減輕肥胖，最后再把分子機(jī)制做清楚。這些細(xì)菌是產(chǎn)生了什么樣的分子，然后進(jìn)入身體和人的細(xì)胞的什么受體結(jié)合，引起了一個(gè)什么樣的過(guò)程，到最后讓我們胖，或者讓我們得糖尿病。一定要把這一整套的東西，全部都做完。

　　那么我們用的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)方案是中醫(yī)藥食同源食品為主的，我們發(fā)現(xiàn)這里邊一方面有一些多糖，是人不消化，但是，友好細(xì)菌可以發(fā)酵利用的，可以改善腸道菌群。另外一個(gè)的話(huà)，還有植物里邊的一些代謝物，也有這樣的作用。那么我們把這些整合到一個(gè)均衡的能夠給人的細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)的飲食結(jié)構(gòu)里邊，既養(yǎng)自己也養(yǎng)菌群，把菌群結(jié)構(gòu)恢復(fù)。我是第一個(gè)志愿者，是有效的，然后就開(kāi)始做了很多的臨床研究。那么，用這樣一套干預(yù)方案，我們從這樣一個(gè)175公斤重的病人，給他做了23周，減了51.4公斤，血糖、血脂、血壓都恢復(fù)正常，炎癥減輕、毒素減少。然后我們發(fā)現(xiàn)他原來(lái)在干預(yù)前肚子里邊有一種病菌叫陰溝腸桿菌，占到總量的三分之一，一干預(yù)很快就下去。23周以后，他的健康就恢復(fù)，體重下降。我們就把這個(gè)細(xì)菌分出來(lái)，放到無(wú)菌動(dòng)物里邊，結(jié)果發(fā)現(xiàn)吃高熱量的飼料本來(lái)不會(huì)胖的小鼠，肚子里長(zhǎng)了這個(gè)菌以后就開(kāi)始胖了，也有了胰島素抵抗，也有了脂肪肝，而且是燃燒脂肪的基因被關(guān)掉，合成脂肪的基因被上調(diào)。這就是為什么在同樣的時(shí)間里吃的熱量比別人少，積累脂肪比別人多！而且只有吃高脂飼料的時(shí)候，這個(gè)細(xì)菌產(chǎn)生的毒素才能到血里去。吃正常飼料肚子里長(zhǎng)滿(mǎn)了菌，這個(gè)毒素不到血里去也是不會(huì)得病的。肚子里有菌只是一個(gè)條件，一定要有環(huán)境條件配合，就是吃不健康的飼料才能讓這個(gè)毒素進(jìn)去！毒素進(jìn)去，有了炎癥才會(huì)有后邊的這一系列的代謝的問(wèn)題。這就是我們通過(guò)滿(mǎn)足科赫法則鑒定出來(lái)的第一個(gè)能夠引起肥胖的腸道病菌。那這就基本上和一個(gè)細(xì)菌能夠引起傳染病是一個(gè)道理。2012年發(fā)表以后，很多國(guó)際媒體都作了報(bào)道，到目前為止這篇論文也已經(jīng)引用超過(guò)260次。

　　那作為一個(gè)復(fù)雜的腸道生態(tài)系統(tǒng)，我們能不能設(shè)計(jì)一套實(shí)驗(yàn)干預(yù)方案，一次把里邊所有相關(guān)的細(xì)菌都找出來(lái)，想辦法把它們和疾病的關(guān)系都搞清楚呢？那我們現(xiàn)在就是做所謂的“全微生物組關(guān)聯(lián)分析”，也就是我們通過(guò)高通量測(cè)序，能夠識(shí)別腸道里邊的一些主要的細(xì)菌的菌株，然后再看這些菌誰(shuí)和誰(shuí)是協(xié)同作戰(zhàn)的，誰(shuí)和誰(shuí)是相互對(duì)抗的，同時(shí)還要知道哪一些細(xì)菌就像森林里的大樹(shù)一樣，它必須長(zhǎng)的多必須長(zhǎng)得好，我們才能有森林，我們的腸道才是健康的。我們用的這個(gè)對(duì)象是一種兒童的遺傳性肥胖，叫做Prader-Willi綜合癥，我們俗稱(chēng)叫小胖威利。那么這些小朋友因?yàn)槭莵?lái)自于父親的15號(hào)染色體出了問(wèn)題，因此天生的會(huì)有暴食癥，永遠(yuǎn)吃不飽，體重增加得非常的快，很多人二三十歲就死于肥胖引起的心衰和其他的一些病。是非常難控制的一種肥胖。如果說(shuō)有一種肥胖是基因引起的話(huà)，這就是最典型的一種。在廣東省和廣東省婦幼保健院合作的過(guò)程中意外的發(fā)現(xiàn)，就是遺傳性肥胖的小胖威利用我們干預(yù)菌群的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)方案也是有效的。比如說(shuō)這個(gè)小朋友，從140公斤住院干預(yù)285天減到83.6公斤，回到家繼續(xù)做到，430天的時(shí)候就剩下73公斤了，而且他的胰島素敏感性恢復(fù)得比我們一般人都要好得多！

　　那么我們就對(duì)17個(gè)小朋友做了三個(gè)月的干預(yù)，還有21個(gè)重癥肥胖，沒(méi)有遺傳原因的做了一個(gè)月的干預(yù)，一個(gè)月減10%，三個(gè)月減20%，血糖、血脂、肝功全部都改善，炎癥也減輕。把同一個(gè)小朋友干預(yù)前的菌群和干預(yù)后三個(gè)月的菌群移植到無(wú)菌動(dòng)物里邊，干預(yù)前的菌群能夠引起炎癥，能夠促進(jìn)脂肪細(xì)胞肥大，干預(yù)后的菌群就沒(méi)有這個(gè)作用。說(shuō)明什么呢？說(shuō)明我的營(yíng)養(yǎng)改了菌群以后，改變以后的菌群對(duì)于代謝的改善是應(yīng)該有貢獻(xiàn)的。這就是一個(gè)因果關(guān)系的證明！然后我們通過(guò)高通量的測(cè)序，最后找到了161株細(xì)菌，占到了總量的大概70%左右。這些細(xì)菌可以形成18個(gè)互作群。同一個(gè)顏色的圈圈代表同一個(gè)功能群的細(xì)菌，它們是一起升一起降。紅顏色連的兩個(gè)群是，你升我也升，你降我也降。藍(lán)顏色連著兩個(gè)群，是你升我降，我升你降，是相互對(duì)抗的。那么這18個(gè)功能群其中有3個(gè)功能群是越多我們就越健康，有9個(gè)功能群越多病就越重，剩下的和健康沒(méi)有關(guān)系。

　　所以到現(xiàn)在，我們就已經(jīng)把腸道里邊的這個(gè)細(xì)菌，它的主要的成員和健康的關(guān)系，還有它們相互之間生態(tài)學(xué)關(guān)系，用這樣一個(gè)網(wǎng)絡(luò)把它定義出來(lái)。同時(shí)其中有一部分細(xì)菌，有可能就是所謂的大樹(shù)細(xì)菌。也就是要想讓你的腸道森林恢復(fù)，你就必須把這些大樹(shù)細(xì)菌讓它長(zhǎng)大。它要長(zhǎng)大長(zhǎng)到一定的量的話(huà)，森林自然就恢復(fù)了，所以恢復(fù)了森林，原來(lái)長(zhǎng)的毒草，不管是什么毒草有可能就都下去了。所以沿著這樣的一個(gè)思路，我們希望做更多的工作。不是用對(duì)抗的辦法，長(zhǎng)了什么病菌就殺什么病菌，而是缺了什么友好的大樹(shù)細(xì)菌和其它的重要的功能菌，把它補(bǔ)回來(lái)。有了正常的森林，雜草可能自己就消褪了。

　　現(xiàn)在已經(jīng)有50多種疾病表明和腸道菌群的關(guān)系非常密切，但是因果關(guān)系的證據(jù)還需要積累，還是不夠的。不管怎么樣，現(xiàn)在的科學(xué)證據(jù)已經(jīng)充分地表明，僅僅研究人的基因和疾病的關(guān)系是很難解決慢性病的問(wèn)題的。我們要把腸道菌群為代表的微生物組的基因也要考慮進(jìn)來(lái)。因此，現(xiàn)在應(yīng)該到了一個(gè)基因組醫(yī)學(xué)與微生物組醫(yī)學(xué)比翼雙飛的時(shí)代。

　　如果我們每個(gè)人從生到死，每隔一定的時(shí)間，就用這樣的大數(shù)據(jù)把自己的健康狀況測(cè)量一下的話(huà)，那么從這個(gè)零歲到150歲就是橫坐標(biāo)。一般的人生下來(lái)之后，健康度是最高的，所以一個(gè)理想的人是150年的壽命，一輩子都在健康的區(qū)域，最后一個(gè)禮拜死掉。那最不幸的是天生有嚴(yán)重的遺傳缺陷，可能很年輕就夭折。這兩種人都非常的少，最多的是我們大家，50歲左右是一個(gè)分水嶺，在這之前健康狀況應(yīng)該算還可以，在這之后開(kāi)始走下坡路，最后的話(huà)是以一種甚至幾種慢性病，結(jié)束自己的生命。有的人因?yàn)獒t(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)達(dá)，癱瘓了在輪椅上和病床上，還可以維持生命體征很多年。中年之后我們的健康狀況的惡化和得慢性病，如果是因?yàn)槲覀兓虿缓迷斐傻模菍?duì)不起，現(xiàn)代的科學(xué)技術(shù)仍然是無(wú)能為力的。如果說(shuō)我們的基因不好，只是讓我們得某種病的風(fēng)險(xiǎn)升高，真的這個(gè)病要想得出來(lái)一定要有外界環(huán)境因素的打擊，生活在你的腸道里邊的這些細(xì)菌是從環(huán)境里來(lái)的，但是變成你身體的一部分，它最方便最直接地產(chǎn)生一些有毒有害的物質(zhì)，來(lái)影響你的身體讓你得病。假如說(shuō)是這么回事的話(huà)，我們知道我們是有希望的，因?yàn)槟c道菌群的結(jié)構(gòu)是可以改的。把你的菌群結(jié)構(gòu)再回推到健康的那樣一個(gè)狀態(tài)，而且一直讓它維持到你的基因允許你活的年齡。所以，最后我送給大家四句話(huà)。叫做：身材苗條，飲食有度，活得長(zhǎng)壽，死得快速。

　　好，謝謝大家！

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責(zé)任編輯：梁斌 SF055