馬來酸桂哌齊特專利戰(zhàn)升級 年銷10億“神藥”引兩大藥企再起紛爭

　　閻俏如，曹學平

　　莎普愛思之后，還有多少“神藥”在熱賣？

　　2017年11月20日，達曉律師事務(wù)所受齊魯制藥有限公司（以下簡稱“齊魯制藥”）委托發(fā)布聲明，稱北京四環(huán)制藥有限公司（以下簡稱“四環(huán)制藥”）申報的“一種安全性高的桂哌齊特藥用組合物及其制備方法和其應用”發(fā)明專利存在原創(chuàng)性和重要性低、聲稱解決安全性問題尚未證實、編造雜質(zhì)數(shù)據(jù)壟斷市場等問題。

　　齊魯制藥指的是馬來酸桂哌齊特。2010年，四環(huán)制藥生產(chǎn)的馬來酸桂哌齊特成為國內(nèi)最暢銷的藥品之一，年終端銷售額超過10億元。

　　據(jù)了解，馬來酸桂哌齊特的原研藥桂哌齊特（cinepazide）因造成粒細胞減少的不良反應，已經(jīng)在西班牙、法國、意大利、日本等多國撤市。而中國國家藥物審評中心也認為馬來酸桂哌齊特存在潛在的安全性風險（粒細胞缺乏和白細胞減少）。

　　正在主持馬來酸桂哌齊特注射液上市后、臨床監(jiān)測的真實世界研究的北京大學第三醫(yī)院藥劑科主任翟所迪在接受《中國經(jīng)營報》記者采訪時表示：“馬來酸桂哌齊特在我國的臨床使用情況與國外的研究報告有所差異，因此它在中國的安全性需要進行研究。”

　　日前，本報記者來到位于北京市朝陽區(qū)的四環(huán)醫(yī)藥進行采訪，企宣部工作人員回應稱，相關(guān)問題公司正在討論中，暫時不方便回應。

　　仿制藥專利戰(zhàn)

　　2002年，四環(huán)制藥首仿的馬來酸桂哌齊特注射液在國內(nèi)上市。

　　達曉律師事務(wù)所在聲明中稱，2017年11月13日，國家知識產(chǎn)權(quán)局公示的“第十九屆中國專利獎評審結(jié)果”中，四環(huán)制藥申報的名為“一種安全性高的桂哌齊特藥用組合物及其制備方法和其應用”第ZL201110006357.7號發(fā)明專利（以下稱“357專利”）存在一系列的問題。

　　聲明指出，357專利聲稱其解決的安全性問題至今仍未證實。國家食藥監(jiān)總局于2016年發(fā)函要求四環(huán)制藥于2018年6月30日前完成本品上市后的臨床研究工作，并提出補充申請上報總局，目前該臨床研究工作尚未完成，藥物安全問題仍未解決。故357專利完全不符合《評獎辦法》規(guī)定的“技術(shù)先進，解決本領(lǐng)域關(guān)鍵性、重要性技術(shù)問題”的評獎標準。

　　據(jù)本報記者了解，上述國家食藥監(jiān)總局發(fā)函是指該局2016年6月30日發(fā)布的一則通知。通知表示，截至2015年底，該局已分別批準四環(huán)制藥、金山生物、齊魯制藥馬來酸桂哌齊特注射液上市。食藥監(jiān)總局要求上述企業(yè)在2018年6月30日前完成該產(chǎn)品上市后臨床研究工作，并提出補充申請上報食藥監(jiān)總局。逾期未完成臨床研究的，一律停止本品生產(chǎn)銷售。而截至目前，還沒有企業(yè)完成相關(guān)臨床研究。

　　事實上，早在2012年7月18日，國家藥物審評中心曾就馬來酸桂哌齊特及其注射液的安全性問題召開過專家咨詢會，對馬來酸桂哌齊特的安全性問題進行了充分討論，認為馬來酸桂哌齊特存在潛在的安全性風險（粒細胞缺乏和白細胞減少）。

　　國家藥物審評中心與注冊司為此進行了討論，基于馬來酸桂哌齊特存在的潛在的安全性問題與原因的不確定性，針對在審的仿制馬來酸桂哌齊特及其注射液的審評，形成《馬來酸桂哌齊特及注射液仿制申請的評價原則》。

　　上述原則指出，馬來酸桂哌齊特存在潛在的安全性風險，但目前產(chǎn)生該風險的原因是制劑本身還是其中的雜質(zhì)，尚不明晰，而且該產(chǎn)品原批準的適應癥過于寬泛，如果在審的馬來酸桂哌齊特注射液都按照普通的仿制藥注射液免臨床、批準上市，則可能會放大該產(chǎn)品的風險。故，要求馬來酸桂哌齊特注射液的仿制藥申請在藥學研究充分的前提下進行臨床研究，同時考慮到桂哌齊特對于改善腦血管疾病患者神經(jīng)缺損癥狀有一定作用，是可供選擇的改善腦血循環(huán)藥物之一，在腦血管病當前沒有療效肯定的治療藥物的情況下，建議將臨床試驗的適應癥限定在腦血管領(lǐng)域。

　　不過，兩年半后，在四環(huán)制藥并未提供臨床研究結(jié)果，也未見其他仿制企業(yè)的臨床研究結(jié)果的前提下，2015年3月和6月，食藥監(jiān)總局分別批準福建金山生物制藥股份有限公司和齊魯制藥的馬來酸桂哌齊特注射液上市。

　　一位接近此案的律師對《中國經(jīng)營報》記者表示，馬來酸桂哌齊特作為仿制藥2002年就已免臨床在我國上市，由于療效一直沒有確認，國家藥物審評中心發(fā)布的《馬來酸桂哌齊特及注射液仿制申請的評價原則》，意在做臨床后研究。

　　上述律師稱：“既然國家藥物評審中心早已經(jīng)發(fā)文了，說明這個藥的藥效是待確認的，但后面幾年在沒有提供任何研究數(shù)據(jù)的情況下，四環(huán)制藥是沒有辦法證明藥效的，無論是藥物活性成分還是雜質(zhì)。所以這是相關(guān)部門的責任，他們發(fā)了文，自己又不管。”

　　此后，四環(huán)制藥和齊魯制藥展開了一系列桂哌齊特市場爭奪戰(zhàn)。

　　最近的一次發(fā)生在2017年8月。四環(huán)制藥起訴齊魯制藥侵害其馬來酸桂哌齊特品種發(fā)明專利權(quán)糾紛案件，內(nèi)蒙古自治區(qū)高級人民法院做出終審民事判決，北京四環(huán)制藥獲得勝訴。齊魯制藥被要求停止侵權(quán)行為，包括制造、使用、銷售涉案馬來酸桂哌齊特原料藥產(chǎn)品、馬來酸桂哌齊特注射液產(chǎn)品等，并向四環(huán)制藥支付100萬元。

　　目前為止國家所有的金獎專利沒有一個被判定無效的，四環(huán)制藥和齊魯制藥還在打官司的過程中，四環(huán)制藥卻把這個產(chǎn)品申報了金獎。“四環(huán)制藥把這個藥品申報了國家專利獎金獎，這就相當于一塊免死金牌。”上述律師說。

　　四環(huán)醫(yī)藥2016年年報顯示，公司2016年營業(yè)收入為31.86億元，同比略升0.6%。其中心腦血管藥物銷售額約為30.06億元，占營業(yè)收入比為94.35%；馬來酸桂哌齊特為該板塊第二大產(chǎn)品，2016年營收為4.95億元，比2015年下降18.6%。對于收入增速較緩的原因，年報中稱主打產(chǎn)品之一克林澳（馬來酸桂哌齊特）存在競爭者，為提高分銷商的積極性，公司下調(diào)了供貨價格，其他多家競爭品種的供貨價格也有不同程度的下調(diào)。此外，醫(yī)保控費對公司收益也有一定的影響。

　　原研藥在多國退市

　　齊魯制藥與四環(huán)醫(yī)藥之間紛爭尚未有定論。然而，一個不可爭議的事實是，原研藥桂哌齊特因不良反應早已在國外退市多年。

　　據(jù)業(yè)內(nèi)人士介紹，桂哌齊特為法國巴黎狄朗藥廠的原研藥，最早于1974年以口服片劑和注射劑上市，用于治療心衰、心律不齊、腦血管病以及糖尿病的血管病變等。

　　1988年，此藥在西班牙撤市，原因是會造成粒細胞減少的不良反應，與此同時，其他該藥上市國家也在藥品說明書中增加了警告信息。隨后幾年里，桂哌齊特又相繼在法國、意大利等國撤市，原因為臨床使用中缺乏足夠有效性證明，同時有造成粒細胞減少的風險。

　　cinepazide桂哌齊特注射液以商品名Brindel在日本上市，用于治療癡呆癥，生產(chǎn)企業(yè)為第一制藥株式會社，1999年后在日本撤市，撤市原因是日本藥品監(jiān)管部門經(jīng)過審評，將該藥與其他癡呆藥物（calciumhopantenate，胡泮酸鈣）對比后發(fā)現(xiàn)并沒有明顯的治療優(yōu)勢。

　　德國自然科學出版集團施普林格提供的數(shù)據(jù)顯示，桂哌齊特第一例不良反應報告早在1985年就已出現(xiàn)。根據(jù)牛津循證醫(yī)學中心證據(jù)水平分級，其證據(jù)等級為4，即病例系列、病例對照或病史對照研究。

　　聯(lián)合國經(jīng)濟和社會事務(wù)部發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，1988年，含桂哌齊特成分的產(chǎn)品在埃及被拒絕注冊，原因是其可能導致血液惡液質(zhì)。血液惡液質(zhì)主要包括中性粒細胞減少、粒細胞缺乏癥、溶血性貧血、血小板減少癥、兩種血細胞減少、各類血細胞減少或再生障礙性貧血。

　　記者以桂哌齊特和cinepazide 為關(guān)鍵詞在多家學術(shù)網(wǎng)站檢索發(fā)現(xiàn)，由于桂哌齊特已在國外退市多年，近年來國外科研人員對此研究已經(jīng)很少，多數(shù)關(guān)于其有效性、不良反應的研究大多是由我國科研人員完成。

　　2017年3月，題為《10830例馬來酸桂哌齊特關(guān)聯(lián)性藥品不良反應報告分析》的論文在《藥物流行病學雜志》發(fā)表，桂哌齊特安全性問題再次被提及。該研究就食藥監(jiān)總局藥品不良反應監(jiān)測中心2004年1月~2016年6月收集的10830例馬來酸桂哌齊特注射液相關(guān)藥品不良反應報告進行分析。結(jié)果顯示，藥品不良反應表現(xiàn)主要累及神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚及其附件、消化系統(tǒng)等；相關(guān)血液系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為白細胞減少及中性粒細胞減少，占比達96.15%。

　　值得注意的是，上述研究結(jié)果顯示，桂哌齊特引起的過敏反應占總體報告的3.13%，且17.17%為嚴重藥品不良反應。唯一一例死亡報告也不排除過敏性休克的可能。而該藥品說明書中并未提及發(fā)生嚴重過敏反應、過敏性休克的可能性。此類反應多為速發(fā)，嚴重時可危及生命，故不容忽視。

　　上述律師表示，目前雖然有學術(shù)論文發(fā)表，但幾乎是對于不良反應監(jiān)測的數(shù)據(jù)統(tǒng)計，而很少有人關(guān)注藥效問題。現(xiàn)在這個藥使用過程中，如果出現(xiàn)白細胞、粒細胞減少的不良反應可以停藥，但是在早期這種不良反應沒有辦法解決，這也是上世紀70年代出現(xiàn)了這種不良反應導致死亡率增加的原因，但現(xiàn)在出現(xiàn)這種不良反應就不會有那么大的危害了。

　　2012年10月，北京大學第三醫(yī)院發(fā)起了一項名為馬來酸桂哌齊特注射液上市后臨床監(jiān)測的真實世界研究，計劃覆蓋全國61家醫(yī)院，收集18000名患者數(shù)據(jù)。研究原本計劃于2014年6月完成，但截至2018年初仍在進行中。

　　該項目主要負責人、北京大學第三醫(yī)院翟所迪教授接受本報記者采訪時表示，目前18000名患者數(shù)據(jù)接近收集完整，會爭取在2018年完成研究。而推遲的原因，翟所迪表示，該研究涉及的醫(yī)院較多，但各個醫(yī)院上報數(shù)據(jù)不是特別積極，因此進展較慢。

　　此外，翟所迪表示，馬來酸桂哌齊特在我國的臨床使用情況與國外的研究報告有所差異。很多醫(yī)院用了很多年，但很少出現(xiàn)粒細胞降低、白細胞缺乏等不良反應情況，因此他認為桂哌齊特在中國的安全性需要進行研究。

責任編輯：關(guān)海豐