沉寂二十余年 中國(guó)研發(fā)阿爾茨海默藥物新靶標(biāo)浮出水面

　　作者： 錢童心

　　[ 2019年年底，美國(guó)約580萬(wàn)阿爾茨海默癥患者，一年的健保費(fèi)用就超過2800億美元。 ]

　　[ 預(yù)計(jì)到2050年，美國(guó)在阿爾茨海默癥上的花費(fèi)將達(dá)到1萬(wàn)億美元，相當(dāng)于美國(guó)軍費(fèi)的水平。 ]

　　自去年美國(guó)FDA重啟對(duì)Biogen公司阿爾茨海默藥物的審批工作以來，又重新燃起國(guó)際制藥巨頭在該領(lǐng)域的希望。今年以來，包括諾和諾德和禮來在內(nèi)的國(guó)際制藥公司相繼宣布阿爾茨海默藥物的研發(fā)和臨床進(jìn)展，并有望迎來重大突破。

　　但過去幾十年來，大量的阿爾茨海默藥物研發(fā)宣告失敗，而大多數(shù)制藥巨頭將靶標(biāo)指向淀粉樣蛋白（Aβ）。

　　中國(guó)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)藥物新靶標(biāo)

　　究竟哪些因素在起作用，科學(xué)家還沒有達(dá)成一致，但是已經(jīng)有中國(guó)科研人員發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致阿爾茨海默癥的全新靶標(biāo)，日前美國(guó)臨床試驗(yàn)已經(jīng)初步證明這是一個(gè)有效的靶標(biāo)。如果中國(guó)團(tuán)隊(duì)提出的這一靶標(biāo)得到驗(yàn)證，那么將會(huì)為全球阿爾茨海默藥物的研發(fā)打開一個(gè)全新的窗口。

　　新的靶標(biāo)是由上海復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院醫(yī)學(xué)神經(jīng)生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和腦科學(xué)研究院教授鐘春玖團(tuán)隊(duì)提出的。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，一種叫作硫胺素焦磷酸激酶（TPK）的物質(zhì)表達(dá)減少, 是阿爾茨海默病特異性的表現(xiàn)。中國(guó)臨床二期數(shù)據(jù)有望在今年5月揭盲。

　　鐘春玖近日接受第一財(cái)經(jīng)記者專訪時(shí)詳述了該靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)以及阿爾茨海默藥物研發(fā)的難點(diǎn)和挑戰(zhàn)。盡管針對(duì)該靶標(biāo)的藥物療效仍在驗(yàn)證過程中，但是他對(duì)此非常有信心。這也有望成為中國(guó)真正意義上應(yīng)對(duì)人類重大疾病的首個(gè)原始創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)。

　　作為中山醫(yī)院神經(jīng)科的臨床醫(yī)生，鐘春玖早在2000年左右，就發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默癥患者葡萄糖代謝的異常，并開始著手致病機(jī)制的研究和尋找藥物治療，經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，這種異常是人體內(nèi)TPK這種酶物質(zhì)表達(dá)減少所導(dǎo)致的。

　　不過，鐘春玖提出的新靶標(biāo)要在全球獲得認(rèn)可，仍然需要提供堅(jiān)實(shí)的數(shù)據(jù)?！斑^去二十幾年來，全球幾乎所有的阿爾茨海默藥物都是以淀粉樣蛋白（Aβ）為靶向的，我們提出來的假說顛覆了人們傳統(tǒng)的認(rèn)知?！辩姶壕两淌趯?duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示。

　　但全球研究人員的觀念已經(jīng)悄然改變。去年10月，美國(guó)康奈爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授蓋里·吉普森（Gary E. Gibson）領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)在《阿爾茨海默病雜志》網(wǎng)站上在線發(fā)表了題為《硫胺素衍生物與阿爾茨海默病認(rèn)知減退：一項(xiàng)臨床2a期隨機(jī)雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)的結(jié)果》的文章，發(fā)現(xiàn)硫胺素衍生物對(duì)治療腦PET檢查β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積陽(yáng)性的輕度阿爾茨海默病和遺忘性輕度認(rèn)知障礙患者具有顯著療效，驗(yàn)證了鐘春玖教授的假說。

　　全球藥物研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)激烈

　　禮來公司日前公布其實(shí)驗(yàn)性阿爾茨海默氏癥藥物多納單抗（Donanemab）的初步試驗(yàn)數(shù)據(jù)。禮來首席科學(xué)官丹尼爾·斯科夫斯基（Daniel Skovronsky）表示，淀粉樣蛋白的存在是阿爾茨海默氏病的重要促進(jìn)劑。不過他同時(shí)承認(rèn)：“有其他因素在起作用，未來可能還需要采取其他策略來與阿爾茨海默氏癥進(jìn)行全面對(duì)抗?！?/p>

　　去年年底，諾和諾德也宣布計(jì)劃于2021年上半年啟動(dòng)一項(xiàng)包括3700名早期阿爾茨海默病患者的關(guān)鍵性的臨床三期研究項(xiàng)目，主要評(píng)估口服司美格魯肽（semaglutide）相比安慰劑對(duì)于早期患者的療效與安全性。諾和諾德的臨床研究靶向GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）類似物。

　　丹麥南方銀行（Sydbank）分析師Soeren Loentoft對(duì)此評(píng)論稱：“對(duì)于阿爾茨海默病藥物的研發(fā)已經(jīng)經(jīng)歷了數(shù)十年，但大多數(shù)嘗試都沒有成功。因此，這將是一項(xiàng)高風(fēng)險(xiǎn)的研究，現(xiàn)在還不能確定哪種藥物一定會(huì)起作用?！?/p>

　　一位中科院上海生命研究院神經(jīng)科學(xué)研究員對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示：“阿爾茨海默氏癥是一種非常復(fù)雜的神經(jīng)疾病，它的致病機(jī)制到現(xiàn)在都還沒有研究清楚，任何新的靶點(diǎn)都是有可能成功的，關(guān)鍵是要用數(shù)據(jù)來說話?！?/p>

　　鐘春玖向第一財(cái)經(jīng)記者透露，中國(guó)針對(duì)新靶標(biāo)藥物的研究二期臨床數(shù)據(jù)即將于5月揭盲，在臨床二期研究揭盲之后，將會(huì)立即在中國(guó)和美國(guó)兩地申請(qǐng)臨床三期試驗(yàn)，并同時(shí)申請(qǐng)藥物的有條件上市批準(zhǔn)，從而緩解研發(fā)資金方面的壓力。

　　過去十幾年來，這一靶標(biāo)的藥物研發(fā)投入已經(jīng)超過2億元資金。針對(duì)臨床三期的花費(fèi)，鐘春玖向第一財(cái)經(jīng)記者表示，預(yù)計(jì)還需要1.5億美元左右?！拔覀兿Ｍ谂R床是全球多中心的，30%患者在美國(guó)，30%患者在歐洲，40%患者在中國(guó)?！彼f，“申請(qǐng)藥物的有條件上市也能幫助我們緩解一部分資金的壓力。”

　　阿爾茨海默癥是一種日益增長(zhǎng)的公眾衛(wèi)生疾病，對(duì)患者及其家人造成嚴(yán)重的負(fù)面結(jié)果，并可產(chǎn)生越來越顯著的全球社會(huì)經(jīng)濟(jì)影響。諾和諾德援引數(shù)據(jù)顯示，在全球范圍內(nèi)，估計(jì)有7000萬(wàn)至1億人患有早期阿爾茨海默癥（輕度認(rèn)知障礙和輕度癡呆）。

　　阿爾茨海默藥物是一個(gè)在全球擁有巨大規(guī)模的市場(chǎng)。鐘春玖援引數(shù)據(jù)稱，2018年全球在阿爾茨海默癥的花費(fèi)約1萬(wàn)億美元，占全球GDP的約1%；2019年年底，美國(guó)約580萬(wàn)阿爾茨海默癥患者，一年的健保費(fèi)用就超過2800億美元；預(yù)計(jì)到2050年，美國(guó)在該疾病上的花費(fèi)將達(dá)到1萬(wàn)億美元，相當(dāng)于美國(guó)軍費(fèi)的水平。

　　第一財(cái)經(jīng)記者了解到，上海日馨生物科技有限公司正在負(fù)責(zé)該藥物的產(chǎn)業(yè)化。鐘春玖向第一財(cái)經(jīng)記者透露，目前正在洽談關(guān)于這種藥物的生產(chǎn)線的建設(shè)?！耙坏┧幬锿瓿沈?yàn)證獲得批準(zhǔn)，將會(huì)有巨大的需求。”他說，“我們已經(jīng)洽談了一些原料藥和制劑的合作方，同時(shí)也在投資自己的工廠，希望未來能自己生產(chǎn)一部分，并讓合作伙伴代工一部分?！?/p>

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責(zé)任編輯：李桐