抗癌神藥“PD-1”的戰(zhàn)爭(zhēng)

　　價(jià)格戰(zhàn)越打越便宜，對(duì)患者是好事。

　　文/《財(cái)經(jīng)國(guó)家周刊》記者 張曙霞

　　首款國(guó)產(chǎn)PD-1單抗——特瑞普利單抗注射液（商品名：拓益）售價(jià)剛剛公布，圍繞抗癌“神藥”的市場(chǎng)爭(zhēng)奪戰(zhàn)就已經(jīng)硝煙四起。

　　近日，君實(shí)生物公布拓益的定價(jià)為7200元/240mg（支），年治療費(fèi)用約18.72萬元，不及進(jìn)口藥帕博利珠單抗（Keytruda，簡(jiǎn)稱K藥）的三分之一。

　　截至目前，國(guó)內(nèi)共有4款PD-1藥物上市，分別為跨國(guó)藥企默沙東的K藥、百時(shí)美施貴寶的納武利尤單抗（Opdivo，簡(jiǎn)稱O藥），國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企君實(shí)生物的拓益及信達(dá)生物的信迪利單抗（商品名：達(dá)伯舒）。

　　雖然兩款進(jìn)口藥從獲批時(shí)間上占得先機(jī)，但國(guó)產(chǎn)藥憑借巨大的價(jià)格優(yōu)勢(shì)切入市場(chǎng)，有望分得一杯羹。而后續(xù)恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州、阿斯利康、羅氏等國(guó)內(nèi)外眾多強(qiáng)有力的競(jìng)爭(zhēng)者接連殺入，誰能拔得頭籌，誰又會(huì)鎩羽而歸，尚不得而知。

　　“短期內(nèi)由于同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)，價(jià)格戰(zhàn)在所難免?！彼悸返蟿?chuàng)始人熊磊告訴《財(cái)經(jīng)國(guó)家周刊》記者，從長(zhǎng)遠(yuǎn)看，藥企要想站穩(wěn)腳跟，必須走差異化發(fā)展路徑，深耕“適應(yīng)證”細(xì)分市場(chǎng)，找到合適的患病人群，在療效和安全等方面形成優(yōu)勢(shì)。

　　價(jià)格戰(zhàn)

　　O藥和K藥先后于2018年6月和7月在中國(guó)內(nèi)地上市，前者獲批用于非小細(xì)胞肺癌，后者適應(yīng)證為黑色素瘤。

　　兩款進(jìn)口藥為中國(guó)內(nèi)地患者定制了全球最低的“友情價(jià)”：O藥零售價(jià)為9260元/100mg，定價(jià)僅為美國(guó)一半；K藥零售價(jià)為17918元/100mg，其在美國(guó)售價(jià)約合33000元人民幣，中國(guó)香港售價(jià)約26500元人民幣。

　　兩者均是按體重給藥，O藥用量為3mg/kg/2周，K藥為2mg/kg/3周。以60kg患者為例，使用O藥一年的費(fèi)用約48萬元，使用K藥一年的費(fèi)用約62萬元。

　　對(duì)于低收入患者，K藥提供3+3（買3個(gè)療程送3個(gè)療程）贈(zèng)藥政策，相當(dāng)于年費(fèi)用降低一半，低?；颊邉t可以免費(fèi)使用24個(gè)月。接近百時(shí)美施貴寶的相關(guān)人士稱，O藥也將于近期公布贈(zèng)藥計(jì)劃。

　　專家表示，正是因?yàn)閲?guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企在免疫藥研發(fā)領(lǐng)域緊追不舍，兩款進(jìn)口藥才在中國(guó)市場(chǎng)給出全球最低價(jià)，以求快速搶占市場(chǎng)。

　　O藥、K藥的策略立竿見影。2018年8月28日，O藥在華上市首日的銷售額就突破5000萬元；2018年9月20日，K藥開出全國(guó)第一張?zhí)幏健?/p>

　　兩款藥物的全國(guó)總代理上海醫(yī)藥的業(yè)績(jī)報(bào)表顯示，截至2018年9月30日，O藥、K藥的分銷收入就分別高達(dá)1.9 億元和1.5 億元。

　　即便如此，國(guó)產(chǎn)PD-1的價(jià)格優(yōu)勢(shì)仍讓進(jìn)口藥不敢小覷。

　　按照君實(shí)的定價(jià)，60kg患者使用拓益年費(fèi)用為18.72萬元，不到K藥的三分之一。對(duì)低收入患者，君實(shí)提供的是4+4（買4個(gè)療程送4個(gè)療程）慈善贈(zèng)藥計(jì)劃。初步估算，如該計(jì)劃可覆蓋一年或更長(zhǎng)治療周期，患者實(shí)際一年用藥費(fèi)用約為9.36萬元。

　　業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，拓益的定價(jià)考慮了后續(xù)醫(yī)保談判降價(jià)40%左右的空間，也就是說，如果拓益進(jìn)入醫(yī)保，后者支付的年費(fèi)用可能是10萬元左右。

　　除了拓益，第二款國(guó)產(chǎn)PD-1單抗——信達(dá)生物研發(fā)的達(dá)伯舒也于2018年年末順利上市，適應(yīng)證為復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，目前價(jià)格尚未公布。

　　“相比進(jìn)口藥，達(dá)伯舒的價(jià)格極具競(jìng)爭(zhēng)力?！毙胚_(dá)生物董事長(zhǎng)俞德超告訴《財(cái)經(jīng)國(guó)家周刊》記者。

　　而且，緊隨信達(dá)之后，恒瑞醫(yī)藥卡瑞利珠單抗、百濟(jì)神州替雷利珠單抗均處于審評(píng)階段，申請(qǐng)適應(yīng)證均為復(fù)發(fā)或進(jìn)展霍奇金淋巴瘤，已納入優(yōu)先審評(píng)。

　　恒瑞醫(yī)藥在2018年12月初舉辦的帶量采購(gòu)電話會(huì)議上曾表示，卡瑞利珠單抗預(yù)計(jì)會(huì)在1~2個(gè)月內(nèi)獲批，正在調(diào)研患者的支付能力和分析競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的策略，定價(jià)會(huì)比進(jìn)口低，但也不會(huì)低很多。

　　“國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口PD-1的價(jià)格戰(zhàn)已經(jīng)開始了，但國(guó)產(chǎn)藥物之間發(fā)生價(jià)格戰(zhàn)的可能性不大?！鄙鲜鰳I(yè)內(nèi)人士表示，考慮到企業(yè)研發(fā)生產(chǎn)成本及利潤(rùn)需求等因素，后續(xù)上市的國(guó)產(chǎn)PD-1年費(fèi)用定價(jià)大概率會(huì)在20萬元上下浮動(dòng)10%左右，不會(huì)有太大差距。

　　搶占適應(yīng)證

　　價(jià)格不是全部。適應(yīng)證的范圍大小，將直接決定各家PD-1產(chǎn)品的市場(chǎng)規(guī)模。

　　“先得到適應(yīng)證批準(zhǔn)的公司會(huì)占據(jù)領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)，越到后面，臨床試驗(yàn)入組越困難，即使批準(zhǔn)了，市場(chǎng)空間也會(huì)比較小。”醫(yī)藥行業(yè)專家黃建平撰文稱。

　　可以說，短期內(nèi)，搶占適應(yīng)證也將成為各藥企競(jìng)爭(zhēng)的重點(diǎn)。

　　從適應(yīng)證上看，進(jìn)口藥在開發(fā)進(jìn)度方面具有一定優(yōu)勢(shì)。在美國(guó)，自2014年被FDA批準(zhǔn)上市，K藥適應(yīng)證已擴(kuò)大到15種，包括黑色素瘤、肺癌、淋巴瘤、胃癌、非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌等11個(gè)瘤種；O藥適應(yīng)證已達(dá)17種，囊括肺癌、黑色素瘤、腎癌、霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、結(jié)直腸癌、肝癌、胃癌等9個(gè)瘤種。

　　正是因?yàn)椴粩喃@批的新適應(yīng)證，K藥和O藥上市短短三年就在全球市場(chǎng)合計(jì)實(shí)現(xiàn)近100億美元的年銷售額，且至今保持高增速。

　　在中國(guó)，K藥目前獲批的適應(yīng)證只有黑色素瘤，O藥獲批的適應(yīng)證為非小細(xì)胞肺癌。但根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)，K藥正在開展10項(xiàng)臨床試驗(yàn)，適應(yīng)證包括非小細(xì)胞肺癌、晚期食管癌、晚期肝癌、胃癌等，其中8項(xiàng)都已進(jìn)入Ⅲ期臨床；O藥正在開展18項(xiàng)臨床試驗(yàn)，適應(yīng)證包括食管癌、腎癌、胃癌、胸膜間皮瘤、肝癌、尿路上皮癌等，其中15項(xiàng)都已進(jìn)入Ⅲ期。

　　國(guó)內(nèi)幾家企業(yè)也在努力開拓適應(yīng)證。

　　拓益首個(gè)獲批的適應(yīng)證為黑色素瘤，與K藥直接廝殺。信達(dá)、恒瑞、百濟(jì)神州均選擇了經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤作為上市突破口，回避了與K藥、O藥在實(shí)體瘤適應(yīng)證上的正面交鋒。

　　在適應(yīng)證拓展方面，根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫，恒瑞的卡瑞利珠單抗領(lǐng)先，在國(guó)內(nèi)共有29項(xiàng)臨床試驗(yàn)，囊括晚期肝癌、鼻咽癌、晚期食管癌、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌等16個(gè)適應(yīng)證，其中8項(xiàng)進(jìn)入Ⅲ期臨床；百濟(jì)神州的替雷利珠單抗正在進(jìn)行19項(xiàng)臨床試驗(yàn)，針對(duì)晚期實(shí)體瘤、胃癌、肝癌、肺癌等14個(gè)適應(yīng)證，其中7項(xiàng)已進(jìn)入Ⅲ期臨床；信達(dá)的達(dá)伯舒正在進(jìn)行10項(xiàng)臨床試驗(yàn)，針對(duì)晚期肝癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、食管癌等瘤種，其中5項(xiàng)已進(jìn)入Ⅲ期臨床；君實(shí)的拓益共有19項(xiàng)臨床試驗(yàn)，囊括肝癌、鼻咽癌、非小細(xì)胞肺癌、晚期腎癌等適應(yīng)證，其中3項(xiàng)已進(jìn)入Ⅲ期臨床。

　　從適應(yīng)證選擇和研發(fā)進(jìn)展看，非小細(xì)胞肺癌各家均有涉及，除了已經(jīng)上市的O藥，K藥、恒瑞的卡瑞利珠、信達(dá)的達(dá)伯舒、百濟(jì)神州的替雷利珠都已進(jìn)入臨床Ⅲ期；肝癌則有6家均進(jìn)入臨床Ⅲ期?？梢灶A(yù)見，接下來大癌種中，非小細(xì)胞肺癌和肝癌領(lǐng)域?qū)⒂幸粓?chǎng)惡戰(zhàn)。

　　值得一提的是，君實(shí)在適應(yīng)證選擇上策略性突出，除了優(yōu)先開發(fā)黑色素瘤、鼻咽癌等小眾市場(chǎng)外，還做了其他幾家并未入局的晚期三陰乳腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤等適應(yīng)證，不過尚處于I期臨床。

　　此外，百濟(jì)神州選擇了高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)缺陷型（dMMR）實(shí)體瘤的適應(yīng)證，且進(jìn)入臨床Ⅱ期。2017年5月，K藥用于該適應(yīng)證獲得FDA批準(zhǔn)，成為首款不針對(duì)腫瘤類型、而針對(duì)腫瘤標(biāo)記物的抗腫瘤療法，具有里程碑意義。

　　咨詢公司Frost & Sullivan預(yù)測(cè)，2019年中國(guó)PD-1市場(chǎng)規(guī)模12億元人民幣，其中國(guó)產(chǎn)藥不足1億元；但隨著國(guó)產(chǎn)藥獲批適應(yīng)證不斷擴(kuò)展，市場(chǎng)營(yíng)銷力度增強(qiáng)，2025年，中國(guó)整體市場(chǎng)規(guī)模近800億元人民幣，國(guó)產(chǎn)藥份額將超過進(jìn)口藥。

　　熊磊則認(rèn)為，從中長(zhǎng)期看，不太可能出現(xiàn)一家獨(dú)大或者少數(shù)幾家公司覆蓋所有適應(yīng)證的情況，每個(gè)適應(yīng)證領(lǐng)域?qū)?huì)產(chǎn)生四五家頭部企業(yè)，形成差異化競(jìng)爭(zhēng)格局。

　　療效之爭(zhēng)

　　除價(jià)格和適應(yīng)證，各入局者還將在療效上展開激烈競(jìng)爭(zhēng)。

　　從公開數(shù)據(jù)上看，國(guó)產(chǎn)PD-1在諸多臨床指標(biāo)上都有不弱甚至優(yōu)于進(jìn)口藥的表現(xiàn)。

　　例如，適應(yīng)證同為黑色素瘤的拓益和K藥相比，臨床研究結(jié)果顯示，拓益治療不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的客觀緩解率（ORR）為17.3%, 疾病控制率（DCR）57.5%，1年生存率69.3%，而K藥的客觀緩解率為16.7%，疾病控制率38.2%，1年生存率50.8%。

　　又如，根據(jù)信達(dá)生物招股書，達(dá)伯舒對(duì)靶點(diǎn)的親和力分別是K藥和O藥的10倍、50倍，同時(shí)在給定藥物濃度下比O藥占據(jù)更多可用PD-1結(jié)合位點(diǎn)；而采用達(dá)伯舒免疫治療復(fù)發(fā)或難治性霍奇金淋巴瘤的緩解率達(dá)80.4%。

　　恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州的公開數(shù)據(jù)也相當(dāng)好看：針對(duì)復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者，卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗緩解率分別達(dá)84.8%和85.7%。

　　多位業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，PD-1單藥效果仍相對(duì)有限，尤其是針對(duì)大多數(shù)實(shí)體瘤。為了給患者帶來更好的生存獲益，聯(lián)合治療正成為PD-1等免疫治療藥物競(jìng)爭(zhēng)的重要方向之一。

　　目前，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)兩款PD-1相關(guān)聯(lián)合療法，分別是O藥與Yervoy聯(lián)合用于黑色素瘤和晚期腎癌的治療、K藥聯(lián)合化療（培美曲塞+卡鉑）一線治療非小細(xì)胞肺癌。

　　國(guó)內(nèi)藥企也在積極探索PD-1單抗與化療、放療、抗血管靶向治療及其他免疫治療的聯(lián)合治療方案。例如，君實(shí)的拓益聯(lián)合化療治療晚期鼻咽癌、信達(dá)的達(dá)伯舒單抗聯(lián)合TP方案治療一線食管鱗癌、恒瑞的卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼一線治療晚期肝癌等項(xiàng)目，均在進(jìn)行Ⅲ期臨床。

　　“如果一個(gè)公司開發(fā)出多種聯(lián)合治療方案，那么就形成了差異化競(jìng)爭(zhēng)格局，有網(wǎng)絡(luò)化的收費(fèi)公路，可以一定程度上避開價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)，并且?guī)?dòng)其他藥物的銷售。”黃建平表示。

　　此外，有業(yè)內(nèi)人士擔(dān)心國(guó)內(nèi)藥企的產(chǎn)能問題。百濟(jì)神州中國(guó)區(qū)總經(jīng)理兼公司總裁吳曉濱曾在公開論壇上表示，由于PD-1是抗體大分子，復(fù)雜的生產(chǎn)過程決定其今后幾個(gè)月或幾年的競(jìng)爭(zhēng)主要在于產(chǎn)能和質(zhì)量保證。

　　據(jù)了解，君實(shí)、信達(dá)、恒瑞等都儲(chǔ)備了巨量的產(chǎn)能。例如，君實(shí)擁有上海和蘇州兩個(gè)生產(chǎn)基地，其中上海臨港基地還在建設(shè)當(dāng)中。到2019年，會(huì)完成12000升的生產(chǎn)線，2020年達(dá)到24000升，預(yù)計(jì)整體可供至少15萬人所需。

　　俞德超告訴記者，達(dá)伯舒現(xiàn)有產(chǎn)能是3條1000升，在調(diào)試中的有6條3000升，是目前國(guó)內(nèi)PD-1廠家中落成的產(chǎn)能最大且具有國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的PD-1生產(chǎn)工廠。

　　“短期內(nèi)，產(chǎn)能可能是制約因素，但不是主要問題，各家很快都會(huì)補(bǔ)齊?！毙芾谡f。

責(zé)任編輯：陳永樂