“廣譜”抗癌藥又來了？ 覆蓋面有限，中國上市日期未定

　　本報記者 盧杉 上海報道

　　抗癌藥又有新動向。好消息是美國FDA又批準了一個“廣譜抗癌藥”上市；但要注意的是，這個藥依舊不能治愈癌癥，也并非“治愈率高達75%”，且中國上市日期未定。

　　2018年11月26日，美國FDA批準首個TRK抑制劑Vitrakvi（larotrectinib）上市，用于治療有NTRK基因融合突變的晚期實體瘤患者，包括成人和兒童。

　　根據FDA官網說法，這是FDA第二次批準基于不同類型腫瘤中常見生物標志物的癌癥治療，而不是基于腫瘤起源的身體部位。即“廣譜”的由來：腫瘤發生在哪個部位不重要，關鍵看基因突變的類型，所謂該抗癌藥物可以“異病同治”。

　　“藥是好藥，也確實是一種廣譜的抗癌藥，多種癌種里都有這類突變。不以具體的癌種來分，只要有TRK突變的患者就可以使用這個藥物。緩解率也比較高，75%左右的患者腫瘤都能縮小。”美國杜克大學癌癥生物學博士李治中對21世紀經濟報道表示，“但實際上適用于這個藥的患者非常少，這個突變在罕見癌種中比較高，不罕見癌種中比例非常低，尤其肺癌很少，可能不到1%的患者可以從中獲益。”

　　larotrectinib是拜耳和Loxo Oncology公司共同合作開發的藥物，將在美國市場為成人和兒童患者提供口服膠囊和溶液兩種劑型。

　　對于何時引進這款藥物進中國，11月28日，拜耳中國回復21世紀經濟報道時稱，“拜耳將繼續履行承諾，引入更多創新、領先的產品。”未正面回復其在中國注冊審批及上市等具體事宜。

　　緩解率75%≠治愈率75%

　　據拜耳方面稱，Larotrectinib在成人和兒童多種類型的實體瘤中，總體緩解率（ORR）為75%；在超過20%的臨床試驗患者中觀察到不良反應。

　　FDA基于該藥物治療腫瘤的總體緩解率（ORR）和緩解持續時間（DOR），按照加速流程批準了此適應癥。

　　“NTRK基因融合是一種罕見的癌癥驅動因子，FDA批準Larotrectinib對于此類腫瘤的治療是一個重要的里程碑。它是專門為這種致癌驅動基因而量身定制的，與患者的年齡和腫瘤類型無關。”Sloan Kettering癌癥中心早期藥物開發服務主任、同時也是Larotrectinib一項臨床試驗的全球研究負責人David Hyman介紹，“現在，我們有了首個已獲批的針對這種基因改變的且與腫瘤類型無關治療藥物。”

　　NTRK基因融合屬于染色體改變，會產生異常TRK融合蛋白，可以幫助腫瘤細胞增殖和存活。而Larotrectinib的作用就是專門抑制這些蛋白。由于在成人和兒童許多類型的腫瘤中發現了TRK融合蛋白的存在，所以Larotrectinib得以在多種腫瘤類型中顯示了臨床獲益效果，包括肺癌、甲狀腺癌、黑色素瘤、GIST、結腸癌、軟組織肉瘤、涎腺腫瘤和嬰兒纖維肉瘤。

　　“TRK融合是罕見的，但卻存在于許多不同的腫瘤類型。”拜耳處方藥事業部執行委員會成員、腫瘤戰略業務部門負責人Robert LaCaze表示，“為那些具有NTRK基因融合的晚期實體瘤患者提供專門的治療方案是非常有意義的。”

　　Loxo腫瘤首席執行官Bilenker認為，“現在更重要的是在所有年齡的晚期實體瘤患者中進行切實可行的基因篩查，這將有助于他們在接受治療或者參加臨床試驗中獲益。”

　　Loxo曾估計，在美國每年可能有5000例新的NTRK陽性腫瘤病例。

　　要發現哪些患者中有該類突變需要基因檢測。TRK融合腫瘤的診斷可通過特定的檢測方法，包括使用新一代測序技術（NGS）和熒光原位雜交（FISH）對NTRK基因融合進行鑒定。腫瘤中存在NTRK基因融合的患者適合被選擇接受Larotrectinib治療。

　　但緩解率75%并不等于治愈率75%。

　　“治愈率是很難定義的，是存活五年？十年？這個藥物是不能治愈癌癥的，與其他靶向藥物一樣，也會出現耐藥性，而且患者很快就會出現耐藥性。”李治中解釋。

　　賓夕法尼亞大學醫學院病理及實驗醫藥系研究副教授張洪濤對21世紀經濟報道表示，“總體來說，只有1%-2%的癌癥有這個突變。譜確實廣，覆蓋率有點低。在臨床試驗中，這個藥物顯示出來的效果是75%的客觀緩解率，這確實很不錯，其中7%屬于完全緩解，意味所有靶病灶消失，無新病灶出現，且腫瘤標志物正常，至少維持4周。但是并不等于治愈。臨床治愈，需要5年之內都不復發。”

　　價格昂貴、市場較小

　　由于患者人群較小，Larotrectinib的價格可能非常昂貴。

　　據Evaluatevantage消息，拜耳估計，此類TRK融合腫瘤患者每年在美國僅有2500-3000名新患者，因此想要充分利用Vitrakvi，就要制定高價格。其定價大約為每月近33000美元，大約是此前市場預測的兩倍；兒童每月花費約11000美元，其劑量根據患者體表面積而有所不同；TRK的測試成本大約為600美元。

　　高價的另一個原因可能是此前拜耳為此付出了高昂的合作價格。

　　根據此前與Loxo Oncology的協議條款，Loxo Oncology將獲得高達4億美元的預付款。若larotrectinib獲批上市，它將有資格獲得4.5億美元的里程碑付款。如果Loxo-195獲批上市，Loxo將獲得另外的2億美元，它同時還會從銷售額中獲得5億美元的特許權使用費。

　　拜耳想從larotrectinib上獲得更多商業化的成功。Evaluate Pharma給出的市場預期是，2024年預計larotrectinib的全球銷售額為7.7億美元。

　　不過這個市場遠遠小于“K”藥。

　　大眾對于廣譜抗癌藥的認知更多來源于之前獲批的“K”藥。2017年5月，FDA按照分子特征批準了Keytruda用于“MSI-H/dMMR亞型”的實體瘤。

　　K藥是FDA首個批準上市的抗PD-1免疫療法，截至2018年6月，Keytruda是目前全球獲批適應癥最多的PD-1抑制劑，包括黑色素瘤、非小細胞肺癌、頭頸癌、霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、宮頸癌、胃癌等。2018年7月26日，Keytruda也獲得了中國國家藥品監督管理局審批上市，用于經一線治療失敗的不可切除或轉移性黑色素瘤的治療。

　　由于PD-1/PD-L1抑制劑可以迅速應用到不同類型的腫瘤中，可以預見的廣闊市場令研發公司興奮。以“O”藥（Opdivo）為例，目前在超過60個國家及地區獲得批準，在美國獲批15項適應癥，涉及包括非小細胞肺癌在內的8個瘤種。

　　目前上市的PD-1抑制劑有Keytruda和Opdivo、PD-L1抑制劑Tecentriq和CTLA4抑制劑Yervoy等。據Evaluate Pharma預測，2020年全球免疫檢查點抑制劑市場規模為350億美元。

　　根據Evaluate Pharma《World Preview 2018， Outlook to 2024》中給出的銷售預期，“O”藥和“K”藥均上榜了2024年全球腫瘤藥物的銷售前五。排名第一的Keytruda銷售額將從2017年的38.23億美元增至2024年的126.89億美元，復合增長率高達19%，占到全球市場份額的5%；排名第三的Opdivo銷售額將從2017年的57.25億美元升至2024年的112.47億美元，增長率10%，市場份額5%。

責任編輯：李鋒