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每至歲末，《經濟觀察報》都會出版一期特刊，回顧過去一年中國商業社會最值得銘記的變化，以期為您梳理未來生長可能的脈絡。2024年，世界變局演進，大國博弈加劇，秩序重塑之下，中國企業的競爭力在極致考驗中不斷增強。出海，作為一種嘗試創造增量價值的經濟動作，是這一年中國經濟極為醒目的趨勢。與前幾輪不同的是，今日之出海，不再是中國企業簡單地將生意從本國溢出到別國，它是一種全新經營思維的結果——在全球視野中配置資源，于中國之外的市場謀篇布局。這讓我們隱約感受到中國企業由內而外的氣質性變遷，也折射出中國經濟的深層次蛻變。

這些中國企業如何踏上陌生的土地，開始一段商業冒險旅程？他們怎樣從無到有，在復雜的地緣政治，各異的法律和文化背景中立足？他們如何打造品牌認知、建立穩定的供應鏈，贏得合作伙伴、當地員工和消費者的信賴？特別是，這一輪中國企業出海正趕上全球化寒潮襲來，注定不會一帆風順。在這樣的過程中，中國企業和企業家如何認知中國和世界的關系，又如何重新為自己定位？

我們決定去探尋、記錄和展示這樣一段正在發生的歷史。我們將本年度的特刊定名為《一封家書——中國企業出海的個體記憶和家國思緒》，這些文章發自東南亞、日本、歐洲、美國、非洲或者拉美國家，作者是常年工作在這些地方的商業“弄潮兒”。在遙遠的異國他鄉，他們以書信的方式，忠實地記錄了他們和他們的企業正在親歷的點點滴滴和他們的心路歷程。

在這些信中，我們或能鳥瞰一幅氣勢磅礴的全球經濟全景，或能觀測一間公司遠度重洋創造價值的商業奇跡，又或能感知生動個體置身他鄉商海中的命運沉浮。不過我們始終相信，當歲月流逝，喧囂遠去，或許那些有意無意深入歷史現場的每個人，他們的記憶才彌足珍貴，更有可能讓我們窺見生動鮮活的歷史。這是個人史，也是企業史，更是中國商業史的一部分。

現在，讓我們一起打開信箋。

致所有關心出海的中國制藥業同仁：

我在美國的制藥行業工作超過25年，一直都在抗腫瘤藥研發領域。對于出海，我有些自己的感悟可以和同事、友人們分享。

我現在住在美國東部的馬里蘭，擔任國內創新藥企君實生物（688180.SH/01877.HK）美國子公司TopAlliance的CEO，負責海外業務，包括研發、注冊申報、商業化等工作。我們在馬里蘭的辦公室對面就是美國國家癌癥研究所（NCI），離美國國立衛生研究院（NIH）只有15分鐘車程，離美國食品藥品監督管理局（FDA）也只有20分鐘車程。

因為這個地理位置的優勢，我們馬里蘭團隊的20多個同事中，大概有一半都曾經在FDA工作多年，所以這個團隊比較擅長處理全球藥物注冊、法規相關的事務。作為中國公司在海外的分支機構，我們的工作時間也需要跨越兩個時區，一些跨部門溝通會持續到晚上12點左右。

這是一封關于“出海”的家書，我還是想從我們的PD-1抗體產品特瑞普利單抗在美國獲批說起。這是中國首個獲得FDA批準上市的自主研發和生產的創新生物藥，也是FDA批準的第一款治療鼻咽癌的藥物。

我們都知道，FDA有豐富的藥物審評經驗，和化學小分子藥物審評相比，大分子生物藥審評具有特殊的復雜性。從2017年我們在美國遞交一期臨床試驗申請，到2023年10月藥物獲批，過程難言容易。

關于特瑞普利單抗成功闖關出海的故事，就從FDA獲批當天開始說起吧。

獲批

馬里蘭時間2023年10月27日下午2點左右，FDA給我們發了批準通知郵件，不久后就在FDA的官網公布了特瑞普利單抗獲批的消息。

我收到消息后，立刻按照流程向公司管理層以及涉及信息披露的業務部門分享了這個好消息。不過那時已是北京時間的深夜，和還醒著的同事互道祝賀后，我開始等待更多人醒來。

其實早幾天就有即將獲批的征兆了，因為FDA從10月中旬開始就和我們確認藥品的說明書以及他們官方新聞稿的措辭。按照慣例，說明書定稿之后就離獲批不遠了，另外在獲批當天或前一天，FDA會和企業確認FDA的官方新聞稿。還有個不成文的現象，FDA喜歡在周五發批件。10月27日就是個周五，那天下午我隔一會兒就刷一下FDA的官網。

雖說有心理準備，但當獲批真的到來，我還是有點百感交集。為了這一刻，我們從2012年立項開始準備了10年。我很少發朋友圈，但這件事我第一時間轉發了FDA官網的新聞稿，希望把這個大好消息分享給所有的朋友、合作伙伴、國內的研究者們。

獲批之后，很多人來道賀，也有很多人詢問我們如何做到的，畢竟特瑞普利單抗是FDA歷史上第一個批的鼻咽癌藥物，同時在主試驗里只有亞洲的患者，沒有入組美國患者。在這之前，FDA針對一款只有中國數據的藥物專門開過專家審評會，認為除了一些特殊情況，美國以外的單一地區人群無法支持其獲批。所以大家還是會好奇，君實生物是怎么做到的。

FDA

針對特瑞普利單抗這個產品，我第一次和FDA接觸是在2017年，為了申請臨床批件，整個過程都通過書面交流和系統提交。真正面對面開會是在2018年第四季度，在某項研究二期臨床結束節點（End of Phase 2，簡稱EOP2）舉行了會議，我們希望以二期臨床數據為基礎，和FDA討論如何在美國開展注冊臨床。

在FDA的辦公室系統上完成預約后，我和醫學、注冊的同事一行6個人，與FDA醫學、統計、項目管理相關審評員一共4個人，在FDA的會議室開了個會。這種會議一般都限時1小時以內，不會給企業額外的時間。

當時沒想到的是，這是我們最后一次和FDA面對面開會。疫情期間，FDA所有面對面會議都取消了，改為線上會議，直到現在都很少有線下會議了。

在正式做注冊臨床之前，跟FDA達成一致是很重要的。他們主要考慮幾個內容，你想做哪個適應證，試驗怎么設計，對照組怎么選擇，打算在全球什么地方入組什么人群，統計假設是什么，主要終點和次要終點是什么，可批的試驗終點是什么……

這些是需要公司內部國內外同事通力合作的，從醫學到臨床運營到統計。我們還做了好幾遍演練，誰來主持，誰來主講，什么問題由誰回答，交叉領域的問題誰先誰后等等，不能有問題大家就隨便拿起話筒說，都要事先排練和預演。

幾年前，FDA對于在缺乏有效治療方法的疾病臨床試驗中美國患者的比例要求還是比較寬松的，整體原則是臨床試驗招募的人群具有代表性。比如鼻咽癌在美國相對少見，在美國招募鼻咽癌患者非常困難，而且鼻咽癌是未滿足的臨床所需，對于這類情況，FDA的態度比較開明，在溝通時認可了我們在亞洲開展研究的計劃。

但是現在來看，FDA這幾年監管要求的變化還是比較大的，對于臨床試驗中美國患者比例、歐美患者比例要求都比以前更高、更嚴了。

核查

值得一說的還有現場核查，FDA要到我們的生產以及臨床試驗單位現場來核查，這是批準一款新藥之前的必經步驟。在有多年FDA/CDE（中國國家藥監局藥品審評中心）質量和核查經驗的王剛博士帶領下，我們的質量和生產團隊做了長達3年的準備工作。

本來核查應該安排在2021年底，但因為疫情，FDA的檢查員無法成行，我們跟國內幾個一同等待FDA核查的藥企合作，和FDA開了多次會議，商量如何避免核查人員被新冠病毒感染，怎么創造一個安全的閉環環境，盡量保證檢查員在安全區內的通勤安全。最終大家討論出了一個方案，但還沒來得及具體執行，全球疫情基本結束。所以在推遲大概一年半后，FDA的檢查員終于來到我們的工廠。

生產現場核查的地點是在我們位于蘇州吳江的生產基地，僅僅是核查之前的材料預審階段，工廠就已經收到了10多輪FDA提的信息要求，其中包括通過4輪FORM-4003信息要求（FDA評審階段要企業提供的一種信息要求），工廠為檢查提供了800多份文件資料。

而為了準備FDA的現場核查，我們內部進行了5輪模擬檢查，模擬檢查員都是前FDA和世衛組織的監管人員。5輪審查共發現300多項需要整改的缺陷項，我們對這些缺陷項一一進行了整改，同時準備了300多份mini-PPT報告以備回答FDA提出的問題。

4名FDA的核查員到蘇州工廠進行了為期10天的現場核查，期間他們基本都是高強度工作，核查每天持續一整天，他們晚上回酒店還需進一步審評我們提供的材料和寫報告，有任何問題或者任何疑問都會在第二天跟具體操作人員單獨問詢。

很明顯，他們開始時還是比較謹慎，問得很仔細。一周之后，他們對我們的質量體系和執行比較了解后，工作氣氛就放松很多。

除了準備mini-PPT，我們的生產和質量團隊還準備了超過350個與核查相關的問答，這些問答分為六大體系，可以幫助我們的同事在核查期間完整、自信地回答FDA的問題。因為工廠員工大多數都是中國本土員工，過去的文件體系以中文為主，那兩年我們對超過2000多份文件進行了翻譯，翻譯的字數超過了1千萬字。現在，我們工廠內的雙語文件體系已經建立完善，后續所有的文件都是雙語的。

在實際的核查過程當中，根據FDA的要求，我們生產了2批原液和1批制劑，最后現場生產的原液和制劑全部符合放行標準。

FDA的核查向來以嚴格著稱，除了訪談、文件審閱、生產現場和實驗室檢測觀摩，我們有200多位同事在現場回答了FDA共300多個問題。FDA花了20多個小時觀摩生產現場和實驗室檢測，僅在制劑灌裝的那一天，FDA的官員就觀摩了8個小時。

最終生產現場核查順利通過，沒有嚴重或者是重大的缺陷。

隨后在2023年8月， FDA核查專家對3家開展了我們鼻咽癌研究的臨床中心進行了非常嚴格和細致的現場核查，對我們臨床醫院的研究水平給予了充分認可，認為研究團隊成員盡職盡責，嚴謹的工作方式保證了臨床試驗質量。

出海

FDA來中國核查過化藥廠，但查生物藥廠是第一次。我們通過之后，也跟很多同行分享了經驗教訓。

現在大家都在焦慮出海，FDA的要求確實很嚴格，檢查員都有非常多年的經驗。FDA最講究的是科學，一個問題如果你有充分的科學解釋，能提供數據支持并提出符合GMP（藥品生產質量管理規范）標準的見解，FDA也會客觀評價。

還有很重要的一點，我們跟很多合作伙伴交流過，FDA現場核查的時候，要查歷史記錄，就是查這個廠成立之后發生過什么偏差，是如何整改的，包括操作上和制度上的整改，怎么避免同類問題的發生。FDA的理念是，你要有一套質量系統來保證你能應對將來可能發生的新問題。

說到出海，特瑞普利單抗現在已經在超過35個國家和地區獲批，過程中我們也跟歐洲（包括英國）、澳大利亞、新加坡等全球各地的監管機構打交道。

歐盟的藥物監管機構是EMA，其審評員來自27個歐盟成員國。相比單一國家的監管機構，EMA審評一定程度上會受到各成員國不同訴求的影響，這些國家在臨床需求、經濟水平等方面都存在不同，每個申請項目所面臨的審評要求都可能存在差異。

FDA現在對臨床試驗的要求非常明確，要做MRCT（Multi-regional Clinical Trial），也就是我們說的國際多中心的臨床試驗。但EMA官方還沒有明確規定，是否批準需要綜合考量臨床的需求、疾病的自然分布情況和試驗結果。像我們今年9月在歐盟獲批的食管癌適應證，它就是基于一項純中國研究，鼻咽癌適應證研究入組的也都是亞洲人群。

另外，FDA是不做藥物定價規范的，都是企業自己結合市場情況獨立定價。但在大部分全民醫保的歐洲國家，EMA獲批后，各個國家的獲批準入需要和政府談好價格才能上市。

現在我們說“出海”，也不僅僅是歐洲和美國。全球范圍內有相當一部分國家會拿美國、歐盟作為參考地區，這些國家的監管部門會要求你提供在美國、歐盟審評的所有文件、問題、回復，他們中不少跟FDA有溝通交流機制，可以進行多個國家監管部門的同步審評。我們在澳大利亞和新加坡的上市申請就是通過Project Orbis提交，這個計劃由FDA發起，為FDA和其它國家及地區的監管機構搭建合作機制和框架，有助于腫瘤患者更早地獲得來自其他國家的新療法。

所以，特瑞普利單抗在美國、歐盟的獲批，成為其在全球注冊的“敲門磚”。

接下來，在已經獲批或即將獲批的幾十個國家和地區，我們的工作重心將轉移到商業化上。現階段我們采取的海外商業化策略以合作為主，借助在當地擁有豐富商業化經驗的合作伙伴的能力，打開市場，樹立特瑞普利單抗的品牌。而像中國香港、新加坡這類相對較小的區域，我們正在嘗試自己經營。同時，在原有基礎上進行各國的適應證拓展也是我們海外團隊目前的工作重點。

特瑞普利單抗的出海讓同行看到了希望，中國的創新生物藥也可以通過歐美監管部門的批準，說明我們的生產和研發水平達到了國際標準。所以我們需要堅持做創新，要解決未被滿足的臨床需求。

我在美國很多年了，10年前國內基本上沒有太多的抗癌新藥，經常有患腫瘤的朋友托我幫他們在美國尋找藥物或者治療方式。這10年變化很大，國內研發的新藥好藥更多了，治療方法也多了，這也體現了中國新藥研發能力的增強。我們的藥物研發，從模仿、跟隨到現在在個別領域做到了引領，這是大家一起努力的結果。

我們也要有信心，要看到未來的方向，還要立足中國、解決全球臨床所需。真正解決臨床所需了，企業的商業價值也會實現。

姚盛

2024年12月于馬里蘭

（君實生物高級副總裁姚盛 口述，瞿依賢 整理）

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