界面新聞記者 | 陳楊

界面新聞編輯 | 謝欣

12月16日，跨國藥企（MNC）禮來和國內創新藥公司信達生物的合作再有進展。

雙方宣布，信達生物獲得禮來非共價可逆BTK抑制劑匹妥布替尼（商品名：捷帕力）在中國大陸的商業化權益。按合作協議，信達生物將負責該產品的進口、銷售、推廣和分銷工作；禮來將負責其研發和上市后醫學事務相關工作。

實際上，本次授權是雙方在2022年3月合作的延續和最終落地。當時，禮來授予信達生物其雷莫西尤單抗、塞普替尼兩個產品在國內獲批后的獨家商業化權益，一同授予的還有匹妥布替尼未來在國內商業化權益的優先談判權。

在前兩個產品達到相應注冊條件后，信達生物將支付4500萬美元首付款。不過本次，雙方未進一步披露信達獲得匹妥布替尼國內商業化權益的交易金額。

具體到產品上，匹妥布替尼是全球第六、國內第五款BTK抑制劑，也是首款第三代產品。其分別于2023年1月在美、2024年10月在國內獲批，單藥用于既往接受過至少兩種系統性治療（含BTK抑制劑）的復發或難治性套細胞淋巴瘤（r/r MCL）成人患者。

此前，該品種上已先后獲批了第一代產品伊布替尼（強生/艾伯維），第二代產品阿可替尼（阿斯利康）、澤布替尼（百濟神州）、奧布替尼（諾誠健華）。

這其中不乏里程碑式的大單品。如FIC（同類首創）產品伊布替尼在2021年創下近百億美元的年銷售額峰值。澤布替尼2019年成功出海美國，2023年全球銷售額約13億美元，成為首款國產“十億美元分子”。

而縱觀前述產品，它們的首發適應證均為MCL，再開拓到更核心的慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）市場，并由后線推至前線治療。

匹妥布替尼的開發思路也是同樣。2023年12月，該藥還在美再次獲得加速批準，用于治療CLL/SLL成人患者。這些患者既往接受過至少二線包括BTK抑制劑和BCL-2抑制劑在內的治療。

不過，匹妥布替尼的差異化設計在于與BTK的結合方式上，從而解決了前代產品的耐藥問題。

具體來說，前兩代BTK抑制劑均與BTK活性位點C481殘基共價不可逆結合。長期用藥后，半胱氨酸（C）有突變成絲氨酸（S）的風險，導致結合能力下降，產生耐藥性。

這類耐藥患者無法通過貫序使用同類共價BTK抑制劑獲益，且預后較差。匹妥布替尼與BTK的結合則不依賴C481，而是形成氫鍵與BTK蛋白非共價可逆結合，由此可以用于這類耐藥患者的后續治療。

因而在全球范圍內，當伊布替尼、阿可替尼、澤布替尼三者在前線治療上激戰時，匹妥布替尼當下的價值主要定位在后線治療上。2023年上市首年、2024年上半年，匹妥布替尼銷售額分別為7500萬美元、1.42億美元。

另據禮來2024年三季報資料，公司已開展4項針對CLL/SLL、1項針對MCL的臨床3期試驗，包括以單藥和聯用方式探索匹妥布替尼在前線治療中的潛力。這或也是本次合作中，禮來仍要負責該藥研發工作的原因。

另從合作雙方看，禮來和信達可以說是牽手十年的老朋友。早在2015年3月，雙方就達成合作，在國內共同開發PD-1信迪利單抗在內的腫瘤藥物。

至今，信達和禮來合作五次。除前述兩次外，還包括2015年10月，雙方新增三款雙抗在國內的開發合作；2019年8月，信達引進禮來的GCG/GLP-1藥物瑪仕度肽在國內的開發和商業化權益；2020年8月，禮來獲得信迪利單抗的海外權益，計劃在美申報。

而這五次合作也各有成敗。

其中，信迪利單抗、雷莫西尤單抗、塞普替尼、匹妥布替尼等產品先后在國內獲批上市，前者還成為信達在腫瘤領域的基石產品。瑪仕度肽（減重適應證）也預計于在2025年獲批，信達將借該產品在代謝領域打開局面，并沖擊2027年200億元營收的目標。

但另一方面，圍繞PD-1的三款合作雙抗到2022年在信達生物管線中全部消失。信迪利單抗也于2022年初被美國食藥監局（FDA）拒絕。此后，該產品在國內的商業化工作也開始由信達生物自己來做。

從信達生物的角度看，頻頻與禮來牽手、合作開發產品、幫忙賣貨，一方面可以獲得現金流、豐富自身管線。以血液瘤為例，信達生物此前已布局了信迪利單抗（禮來，括號內為共同開發方，下同）、利妥昔單抗（禮來）、奧雷巴替尼（亞盛醫藥）、伊基奧侖賽注射液（馴鹿生物）等產品。

另一方面，這也可見MNC認可其開發和商業化能力。實際上，隨著國內biotech發展，頭部公司從產品研發階段走到商業化階段，部分自建商業化團隊的公司已經能靠商業化能力本身變現。除代理禮來的數款產品外，信達還代理了奧賽康的三代肺癌藥利厄替尼。

與之類似的還有艾力斯引進加科思的戈來雷塞、JAB-3312，代理銷售基石藥業的普拉替尼。另據時代周報，百濟神州中國商業化團隊在外部的定位也是做腫瘤領域的平臺型公司，為初創藥企、中小型外企甚至是頭部跨國藥企提供服務。

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