瑞德西韋：我不是藥神

　　瑞德西韋的英文Remdesivir，坊間被網(wǎng)友們諧音為“人民的希望”，一時(shí)間倍受關(guān)注。瑞德西韋是否能給疫區(qū)帶來希望？

　　文｜ 錢麗娜 陳淑文 朱耘

　　全民“抗”疫，“解藥”成了眾人關(guān)注的焦點(diǎn)。

　　2020年2月15日，國(guó)務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制新聞發(fā)布會(huì)上，科技部生物中心主任張新民稱，科研公關(guān)組在多輪篩選的基礎(chǔ)上聚焦到瑞德西韋（Remdesivir）、法匹拉韋、磷酸氯喹等少數(shù)藥物，先后開展了臨床試驗(yàn)。

　　磷酸氯喹已上市且有眾多藥企擁有批文，而法匹拉韋近日給海正藥業(yè)獲批上市，剩下瑞德西韋則成為“兵家必爭(zhēng)”之地。

　　瑞德西韋的英文Remdesivir，坊間被網(wǎng)友們諧音為“人民的希望”，一時(shí)間倍受關(guān)注。瑞德西韋的Ⅲ期臨床研究結(jié)果尚是未知數(shù)，藥企“搶跑”瑞德西韋會(huì)有怎樣的風(fēng)險(xiǎn)？

　　臨床試驗(yàn)

　　2月4日國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)召開的新聞發(fā)布會(huì)上，科技部生物中心副主任孫燕榮回應(yīng)稱，對(duì)瑞德西韋進(jìn)行了系統(tǒng)的評(píng)價(jià)。該藥在國(guó)外已經(jīng)應(yīng)用于治療埃博拉病毒感染，尚未完成全部的臨床試驗(yàn)，在國(guó)內(nèi)相關(guān)科研單位體外病毒篩選中，展示出很好的體外活性。日前，國(guó)家藥監(jiān)局已經(jīng)通知申請(qǐng)單位，中日友好醫(yī)院和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院可以開展臨床試驗(yàn)。

　　疫苗與科學(xué)專家陶黎納在接受《商學(xué)院》記者采訪時(shí)表示，從醫(yī)學(xué)原理上說，如果該藥可以治療其他的冠狀病毒，那么治療當(dāng)前的新型冠狀病毒是有可能的。由于事出緊急，瑞德西韋直接進(jìn)入III期臨床。

　　2月6日，中國(guó)工程院院士著名呼吸病學(xué)專家鐘南山表示，臨床試驗(yàn)可以加快綠色通道，但必須走程序。“很多實(shí)驗(yàn)室找到一個(gè)苗頭，就希望馬上完全進(jìn)入臨床，這個(gè)要小心，倫理審查一定要通過臨床醫(yī)生還是要按臨床的規(guī)矩來做。”

　　一夜聞名

　　《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》2 月1日對(duì)美國(guó)首例病人的病程進(jìn)行了報(bào)道。

　　報(bào)道稱，該患者35歲，曾在武漢探親，于1月15日返回華盛頓州。在美國(guó)隔離并接受治療，其后病情出現(xiàn)惡化。臨床醫(yī)生根據(jù)同情原則使用還在研究中的抗病毒治療。在第7天晚上開始靜脈注射瑞德西韋，沒有觀察到與輸液相關(guān)的不良事件。

　　在住院第8天（病患第12天），患者的臨床狀況有所改善，截至2020年1月30日，患者仍在住院治療。沒有發(fā)燒，除咳嗽外，其他癥狀都已消失，咳嗽的嚴(yán)重程度正在減輕。

　　美國(guó)時(shí)間1月31日，吉利德科學(xué)全球首席醫(yī)療官M(fèi)erdad Parsey博士代表公司發(fā)布如下聲明：

　　吉利德正與全球的衛(wèi)生機(jī)構(gòu)密切合作，提供在研藥物瑞德西韋用于試驗(yàn)性治療，以支持應(yīng)對(duì)新型冠狀病毒(2019-nCoV)感染的暴發(fā)。吉利德與美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA）、美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心(CDC)、美國(guó)衛(wèi)生和公共服務(wù)部（DHHS）、中國(guó)疾病預(yù)防控制中心、中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）、世界衛(wèi)生組織（WHO）、美國(guó)國(guó)家過敏和傳染病研究所（NIAID）等組織機(jī)構(gòu)以及研究人員和臨床醫(yī)生一起，正在我們所擅長(zhǎng)的抗病毒領(lǐng)域，全力貢獻(xiàn)我們的專業(yè)能力和資源，幫助患者和各界共同抗擊2019-nCoV。

　　瑞德西韋尚未在任何國(guó)家獲得批準(zhǔn)上市，其安全性和有效性也未被證實(shí)。瑞德西韋是在研藥物，沒有針對(duì)2019-nCoV的數(shù)據(jù)。在沒有任何已獲批的治療方案的情況下，治療醫(yī)生權(quán)衡了風(fēng)險(xiǎn)和獲益后提出用藥請(qǐng)求，在當(dāng)?shù)乇O(jiān)管機(jī)構(gòu)的支持下，吉利德提供了試驗(yàn)性藥物瑞德西韋，用于少數(shù)2019-nCoV感染者的急癥治療。

　　北京鼎臣醫(yī)藥管理咨詢中心創(chuàng)始人史立臣接受《商學(xué)院》采訪時(shí)表示，瑞德西韋原本是抗埃博拉病毒，但作用并未顯現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì)。

　　浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院博士在讀、江西醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校講師徐子金向記者解析道，瑞德西韋在II期臨床實(shí)驗(yàn)中治療效果表現(xiàn)不佳，隨著非洲地區(qū)埃博拉病毒的減少，該藥也并未引起過多關(guān)注，主要研究停留在針對(duì)其它病毒的相關(guān)體外實(shí)驗(yàn)上。

　　2月17日，吉利德在微信公眾號(hào)上表示，目前，瑞德西韋是否會(huì)對(duì)新冠病毒表現(xiàn)出任何臨床活性尚不明確。

　　吉利德是誰

　　研發(fā)瑞德西韋的吉利德科學(xué)公司（Gilead Sciences）創(chuàng)立于1987年，有著“制藥界的蘋果公司”的美譽(yù)。

　　吉利德發(fā)明的藥品包括抗流感藥奧司他韋（達(dá)菲）。該藥從研究立項(xiàng)到成功上市只用了7年的時(shí)間，成為基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)的經(jīng)典案例。

　　2月6日，據(jù)吉利德科學(xué)公司內(nèi)部會(huì)議上傳出來的視頻，有人提問，最近有報(bào)道說，中國(guó)武漢病毒研究所和中國(guó)軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院共同申請(qǐng)了瑞德西韋的專利。在保護(hù)知識(shí)產(chǎn)權(quán)與撲滅傳染病、救死扶傷之間要保持某種平衡，針對(duì)這一新聞，吉利德對(duì)此有什么反應(yīng)？吉利德的立場(chǎng)是什么？如果中國(guó)的有關(guān)部門批準(zhǔn)了這一專利申請(qǐng)，我們將如何繼續(xù)管理瑞德西韋的研發(fā)并保護(hù)我們的權(quán)利，戰(zhàn)勝傳染病？

　　吉利德CEO?Daniel O'Day對(duì)此回應(yīng)稱，“這件事和瑞德西韋一樣，是一夜之間發(fā)生的。我們正在盡一切努力全速前進(jìn)。這不會(huì)影響對(duì)全球健康做出的努力。我在此要透切地表明，我們的責(zé)任是患者。”

　　專利之爭(zhēng)

　　2月4日，武漢病毒所專利的聲明原文中稱：“對(duì)在我國(guó)尚未上市，且具有知識(shí)產(chǎn)權(quán)壁壘的藥物’瑞德西韋’，我們依據(jù)國(guó)際慣例，從保護(hù)國(guó)家利益的角度出發(fā)，在1月21日申報(bào)了中國(guó)發(fā)明專利（抗2019新型冠狀病毒的用途），并將通過PCT（專利合作協(xié)定）途徑進(jìn)入全球主要國(guó)家。”

　　武漢病毒所申請(qǐng)的專利是否有效，對(duì)此《商學(xué)院》記者采訪了印度蘭迪律師事務(wù)所顧問、國(guó)際業(yè)務(wù)部涉外知識(shí)產(chǎn)權(quán)負(fù)責(zé)人辛琴琴。

　　辛琴琴指出，“瑞德西韋”的其中兩件相關(guān)專利已在美國(guó)獲得授權(quán)，但并未在中國(guó)獲得授權(quán)。該專利通過PCT（專利合作條約）途徑進(jìn)入中國(guó)，目前處于實(shí)質(zhì)審查階段，因此并不受中國(guó)專利法的絕對(duì)保護(hù)，僅受到所謂的“臨時(shí)保護(hù)”。

　　《專利法》第13條規(guī)定：發(fā)明專利申請(qǐng)公布后，申請(qǐng)人可以要求實(shí)施其發(fā)明的單位或者個(gè)人支付適當(dāng)?shù)馁M(fèi)用。“但在中國(guó)，專利臨時(shí)保護(hù)制度可操作性難。”

　　既然“瑞德西韋”相關(guān)專利在中國(guó)未授權(quán)，依據(jù)《專利法》第49條，中國(guó)國(guó)務(wù)院可以采取專利強(qiáng)制許可的手段，許可國(guó)內(nèi)藥企大量生產(chǎn)該藥。關(guān)于專利實(shí)施的強(qiáng)制許可，《專利法》第四十九條規(guī)定：“在國(guó)家出現(xiàn)緊急狀態(tài)或者非常情況時(shí)，或者為了公共利益的目的，國(guó)務(wù)院專利行政部門可以給予實(shí)施發(fā)明專利或者實(shí)用新型專利的強(qiáng)制許可。”

　　第五十條規(guī)定：“為了公共健康目的，對(duì)取得專利權(quán)的藥品，國(guó)務(wù)院專利行政部門可以給予制造并將其出口到符合中華人民共和國(guó)參加的有關(guān)國(guó)際條約規(guī)定的國(guó)家或者地區(qū)的強(qiáng)制許可。”

　　另外，武漢病毒所聲明中還提到 “對(duì)于國(guó)內(nèi)已經(jīng)上市并能夠完全實(shí)現(xiàn)自主供應(yīng)的藥物磷酸氯喹，不申請(qǐng)相關(guān)專利。”

　　辛琴琴認(rèn)為，武漢病毒所此舉是因?yàn)槟壳瓣P(guān)于“磷酸氯喹”的在先專利已經(jīng)多如牛毛，再申請(qǐng)很可能會(huì)因?yàn)槿狈π路f性、創(chuàng)造性而被駁回。

　　但是“對(duì)在我國(guó)尚未上市，且具有知識(shí)產(chǎn)權(quán)壁壘的藥物’瑞德西韋’，我們依據(jù)國(guó)際慣例，從保護(hù)國(guó)家利益的角度出發(fā)，在1月21日申報(bào)了中國(guó)發(fā)明專利（抗2019新型冠狀病毒的用途），并將通過PCT（專利合作協(xié)定）途徑進(jìn)入全球主要國(guó)家。”這一說法，辛琴琴認(rèn)為，“CN108348526號(hào)，治療沙粒病毒科和冠狀病毒科病毒感染的方法”專利的權(quán)利要求書中早已覆蓋了所有通過施用式I的核苷及其前藥來治療沙粒病毒科和冠狀病毒科病毒感染的方法與用途。

　　有吉利德在先的專利阻礙，武漢病毒所申請(qǐng)“方法專利”難度較高，轉(zhuǎn)而申請(qǐng)“用途專利”。

　　綜合《專利審查指南》條規(guī)定來看，武漢病毒所申請(qǐng)的“用途專利”想要獲得授權(quán)就必須論證“新用途”具有創(chuàng)造性和新穎性，尤其是創(chuàng)造性，對(duì)于“用途專利”來說，關(guān)鍵點(diǎn)是要判斷是否具有充足的創(chuàng)造性，很多用途專利因缺乏創(chuàng)造性而被駁回。

　　但吉利德在先申請(qǐng)的專利早已全面覆蓋了所有專利對(duì)應(yīng)的“方法”和“用途”。此時(shí)，按照基本常識(shí)，武漢病毒所再申請(qǐng)?jiān)摗靶掠猛緦＠痹獾今g回的概率很高。

　　仿制藥來了

　　瑞德西韋成了一款“網(wǎng)紅”藥物后，宣布“仿制”的藥企已不止一家。

　　2月11日晚間，博瑞醫(yī)藥發(fā)布公告稱，為響應(yīng)國(guó)家抗擊新型冠狀病毒肺炎疫情的號(hào)召，公司于近日成功仿制開發(fā)了瑞德西韋原料藥合成工藝技術(shù)和制劑技術(shù)，已經(jīng)批量生產(chǎn)出瑞德西韋原料藥，瑞德西韋制劑批量化生產(chǎn)正在進(jìn)行中。

　　無獨(dú)有偶，在2月14日海南海藥發(fā)公告稱，已完成瑞德西韋原料藥及制劑工藝的研發(fā)。公司通過與國(guó)內(nèi)外合作伙伴緊密合作，已進(jìn)行瑞德西韋制劑的中試生產(chǎn)，可批量生產(chǎn)瑞德西韋50mg、100mg兩種劑型。公司已經(jīng)完成瑞德西韋制劑的第一批生產(chǎn)，并具備年產(chǎn)350萬支的規(guī)模化生產(chǎn)能力。

　　史立臣表示現(xiàn)在尚未有藥物針對(duì)冠狀病毒適應(yīng)癥的專利在中國(guó)獲得國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局的授權(quán)，但在臨床試驗(yàn)中能發(fā)揮作用的藥物，在現(xiàn)階段我國(guó)藥企是可以開始著手準(zhǔn)備“仿制”的。

　　對(duì)此，徐子金認(rèn)為這是中國(guó)制藥企業(yè)實(shí)力有所提升的一個(gè)表現(xiàn)，至少仿制能力有所提升。但他指出其中涉及一些法規(guī)問題，比如專利問題，具備生產(chǎn)能力離是否可以生產(chǎn)上市這是完全兩個(gè)概念。

　　瑞德西韋目前在全球未獲批，且專利屬于吉利德公司，其它公司想要上市首先要跨過專利障礙或者得到吉利德的授權(quán)，其次應(yīng)按照新藥臨床實(shí)驗(yàn)要求嚴(yán)格完成I期、II期、III期實(shí)驗(yàn)，目前來看，這兩種情況發(fā)生的可能性都不會(huì)太大。而且，吉利德已經(jīng)無償提供藥物在武漢進(jìn)行抗新冠病毒的臨床實(shí)驗(yàn)，藥物的供應(yīng)是有保障的。因此，徐子金認(rèn)為針對(duì)以上公司宣布的具備生產(chǎn)能力，可能商業(yè)意義大于臨床意義。

　　從商業(yè)上來說，徐子金認(rèn)為新型冠病毒感染的肺炎不是一個(gè)臨床常見病，在不遠(yuǎn)的幾個(gè)月甚至可能幾周內(nèi)，臨床上將不再有患者，那么開發(fā)專門針對(duì)新冠病毒的藥物其實(shí)意義不大。但從人道主義來說，望治病救人是第一位的，而不要去考慮成本，但從企業(yè)的發(fā)展來看，用藥市場(chǎng)還是應(yīng)該有所考慮的。

　　截至目前，博瑞醫(yī)藥在瑞德西韋的原料藥和制劑開發(fā)和生產(chǎn)中已發(fā)生的成本預(yù)計(jì)約為 500 萬元，后續(xù)進(jìn)一步放大生產(chǎn)，預(yù)計(jì)還需要投入約 1000 萬元。而博瑞醫(yī)藥提示風(fēng)險(xiǎn)稱，目前瑞德西韋用于新型冠狀病毒感染的Ⅲ期臨床試驗(yàn)并未結(jié)束，該藥物是否有效存在重大不確定性，如果相關(guān)臨床試驗(yàn)結(jié)果不理想，則瑞德西韋的仿制技術(shù)就無重大價(jià)值可言。

　　瑞德西韋能否真的成為帶給疫區(qū)的“人民的希望”，臨床試驗(yàn)效果如何？專利之爭(zhēng)進(jìn)展，《商學(xué)院》將持續(xù)關(guān)注。

責(zé)任編輯：李思陽