圖蟲創(chuàng)意/供圖 翟超/制圖

　　近期，多地報道支原體感染引發(fā)肺炎案例增加，阿奇霉素、鹽酸氨溴索等成為處方上的常客。對于這些藥物，如何在仿制藥和原研藥之間做選擇，成為群眾關(guān)心的話題。

　　當(dāng)前，進(jìn)入國內(nèi)醫(yī)院集采系統(tǒng)的仿制藥，都需通過國家藥監(jiān)局“一致性評價”。理論上，過評藥在生物等效性上與原研藥應(yīng)相差不大。然而，生物等效并不代表臨床等效，從臨床反饋來看，一些過評藥在吸收、藥效等方面與原研藥仍然存在差異。

　　這些差異是如何形成，又是如何被疊加？隨著過評藥越來越多，仿制藥在過評之后的持續(xù)監(jiān)管，對于保障群眾用藥品質(zhì)更有實際意義，如何避免“一致性評價”變?yōu)椤耙淮涡栽u價”？證券時報記者就此采訪了醫(yī)藥界人士。

　　差別來自哪里？

　　近日，記者走訪深圳醫(yī)院呼吸科、藥房了解到，整體上，國產(chǎn)的仿制藥被患者接受程度越來越高，仍有部分患者堅持選擇進(jìn)口的原研藥，尤其在兒童危急病癥或者風(fēng)險較高的手術(shù)治療中，原研藥物更受患者信賴。

　　以阿奇霉素為例，有呼吸科醫(yī)生表示，一些患者對仿制藥和原研藥的效果存在體感差異。一位三甲醫(yī)院藥房人員給記者的解釋是“因為個人體質(zhì)存在差異”，即每個人對藥物的吸收程度不同。

　　從事生物科研及生產(chǎn)的古特生物CEO秦永發(fā)對記者表示，國產(chǎn)藥與原研藥本身的物理特性并沒有差異，但大家感受不同，主要與吸收度有關(guān)，其中一個重要的差異是藥物晶型不同。

　　藥物晶型是藥物分子在固態(tài)中以一定的規(guī)律排列形成的晶體結(jié)構(gòu)。同一藥物的不同晶型，在外觀、溶解度、熔點、溶出度、生物有效性等方面可能會有顯著不同，從而影響了藥物的穩(wěn)定性、生物利用度及療效。秦永發(fā)表示，一些吸收利用度差一點的仿制藥，采取加量的方式也可達(dá)到同樣的治療效果，但吸收曲線和原研藥會有區(qū)別。

　　華南一家國有藥品質(zhì)量檢測機(jī)構(gòu)人士表示，除了技術(shù)上的差異，為控制成本，一些仿制藥廠在制備工藝、生產(chǎn)設(shè)備和原研藥不盡相同，采用的輔料來源、輔料種類和配比也有所不同，從而導(dǎo)致了仿藥在口感、療效等方面與原研藥存在差異。

　　比如，同樣是阿奇霉素，仿制藥對標(biāo)的原研藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是一個區(qū)間指標(biāo)，比如95%-105%都屬合格，原研藥可能做到102%，國內(nèi)藥企做到97%，均屬于合理差異，但每一個項目產(chǎn)生的合理差異在多個項目累積之后，差距便會越來越大。

　　還有制藥行業(yè)人士對記者指出，仿制藥所做的生物等效性實驗具有一定局限性，存在樣本覆蓋偏差的問題。比如，生物等效性實驗通常選擇18-40歲的健康人群，而在臨床上，很多患者是老年人、兒童、孕婦和疾病患者等特殊人群，在青壯年人群中實現(xiàn)的生物等效性，在所有人群中未必適用。此外，生物等效性實驗還存在參與人的數(shù)量有限等問題，導(dǎo)致對個體差異的反映數(shù)量有限。

　　追趕原研藥

　　仿制藥是指具有和原研藥相同的活性成分、劑型、規(guī)格、適應(yīng)癥等特征的藥品。我國是仿制藥大國，已經(jīng)批準(zhǔn)上市的化學(xué)藥品中，仿制藥占比高達(dá)95%以上。

　　原研藥要經(jīng)過大規(guī)模隨機(jī)雙盲三期臨床試驗，在確定藥物療效顯著、不良反應(yīng)在可接受范圍內(nèi)后，才可上市。原研藥專利到期后，會公開有效成分的分子結(jié)構(gòu)、劑量和理化特性，仿制藥企的進(jìn)入，能快速地讓藥物價格大幅下降，但原研藥背后整套的制劑方法、藥品生產(chǎn)線管理和技術(shù)人才團(tuán)隊的經(jīng)驗，則難以被仿制。

　　上述藥品質(zhì)量檢測機(jī)構(gòu)人士形容，做制劑就跟做飯是一樣的道理：同樣是做宮保雞丁，配方是公開的，但每個城市的味道不一樣，每個人的食用體驗也不一樣。

　　近年，我國仿制藥上市標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)歷了認(rèn)識逐步深化、標(biāo)準(zhǔn)逐步提高的過程。2015年，我國把原研藥作為參比制劑納入仿制藥上市的審批標(biāo)準(zhǔn)，此后，我國仿制藥企以原研藥品質(zhì)為“錨”，進(jìn)行了多方面的追趕。2016年，國務(wù)院出臺《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》，要求仿制藥的相關(guān)指標(biāo)與原研藥保持一致，此舉讓仿制藥在臨床上實現(xiàn)與原研藥的相互替代，不僅節(jié)約了醫(yī)療費(fèi)用，也提升了我國仿制藥質(zhì)量和制藥行業(yè)的整體發(fā)展水平，保證了公眾用藥安全。

　　一家位于上海、向全球供應(yīng)仿制藥的藥企人士對記者表示，如果說十年前（一致性評價制度實施之前）國內(nèi)仿制藥企業(yè)水平，大多數(shù)只能打20分，少數(shù)企業(yè)可以達(dá)到60分，那么一致性評價制度實施之后，絕大多數(shù)企業(yè)都能達(dá)到60分以上，80-90分的企業(yè)也有幾百家。一致性評價制度的實施，讓我國制藥企業(yè)的整體水平上了臺階，不少仿制藥公司在出口全球方面也露出頭角。

　　秦永發(fā)也表示，近年來國內(nèi)的藥企已逐漸將生物等效性做上來了，但要和原研藥相媲美，還需要有個過程。

　　防止一致性評價淪為“一次性評價”

　　一致性評價制度的實施，為仿制藥確定了“參照系”，保障了大眾的用藥安全。但通過一致性評價只是仿制藥上市的起點，一次達(dá)標(biāo)，能否代表后續(xù)皆達(dá)標(biāo)？隨著過評藥越來越多，關(guān)注仿制藥過評之后的質(zhì)量表現(xiàn)，變得更有實際意義。

　　有制藥行業(yè)人士在采訪中透露，一些藥品在通過一致性評價、進(jìn)入集采之后，常常會以更改包裝、改換輔料等方式來壓降成本、提高利潤。雖然這些變更也需要做驗證實驗，但是這種變更次數(shù)過多之后，對藥品質(zhì)量和療效的影響值得關(guān)注。

　　延長有效期是過評藥較為常見的變更申請。由于仿制藥在注冊申報時所獲得的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)有限，導(dǎo)致過評品種獲批的有效期一般較短，藥企為了延長產(chǎn)品在市場上的銷售時間，在取得更多的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)后，通常會向監(jiān)管部門提交延長有效期的備案申請。

　　山東省食品藥品評審查驗中心曾經(jīng)對該省通過一致性評價的藥品備案變更申請進(jìn)行分析，介紹了延長有效期申請中發(fā)現(xiàn)的問題。

　　比如，根據(jù)規(guī)定，對仿制藥進(jìn)行穩(wěn)定性考察研究時，應(yīng)采用三批商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的樣品，但為了延長有效期審批申請能盡快獲批，部分申請人會采用注冊批樣本，或者是申請仿制藥一致性評價的工藝驗證批樣本。該中心提示，不按規(guī)定使用三批商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)樣品的申請人，應(yīng)提供充分的理由和依據(jù)。

　　如何確保過評藥的質(zhì)量與療效始終與原研藥保持一致，避免一致性評價淪為“一次性評價”，藥品監(jiān)督管理部門不斷推出相關(guān)措施。2023年以來，國家藥監(jiān)局先后發(fā)布《藥品上市許可持有人落實質(zhì)量安全主體責(zé)任監(jiān)督管理規(guī)定》、《藥品上市許可持有人生產(chǎn)現(xiàn)場檢查指南》，要求藥品上市許可持有人嚴(yán)格落實主體責(zé)任，按照經(jīng)批準(zhǔn)的處方工藝合法合規(guī)地展開生產(chǎn)活動，并根據(jù)法律法規(guī)開展變更研究，謹(jǐn)慎評估變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。

　　一位省級藥監(jiān)局人士對記者表示，近年地方藥品監(jiān)督管理部門通過創(chuàng)新監(jiān)管方式，提升風(fēng)險識別能力，推動藥企合規(guī)生產(chǎn)經(jīng)營，系列改進(jìn)措施已經(jīng)安排，取得顯著成效還需要時間，但藥品安全容易引發(fā)輿情事件，關(guān)系行業(yè)聲譽(yù)，現(xiàn)在只能“多做，少說”。

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責(zé)任編輯：何松琳