經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng) 記者 李瑤 7月22日晚間，國家藥監(jiān)局負(fù)責(zé)人通報(bào)，長春長生生物科技有限責(zé)任公司（下稱“長生生物”）違法違規(guī)生產(chǎn)凍干人用狂犬病疫苗案件有關(guān)情況，稱現(xiàn)已查明企業(yè)編造生產(chǎn)記錄和產(chǎn)品檢驗(yàn)記錄，隨意變更工藝參數(shù)和設(shè)備。

　　該負(fù)責(zé)人說，該企業(yè)是一年內(nèi)被第二次發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量問題。去年10月，原食藥監(jiān)總局抽樣檢驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)該企業(yè)生產(chǎn)的1批次百白破疫苗效價(jià)不合格，該產(chǎn)品目前仍在停產(chǎn)中。      

　　在國內(nèi)，疫苗等制品實(shí)施批簽發(fā)制度，在這樣的嚴(yán)格監(jiān)管下為何仍有不合格疫苗上市？

　　6個(gè)疫苗2個(gè)停產(chǎn)

　　7月22日晚間，國家藥監(jiān)局負(fù)責(zé)人的通報(bào)稱，長生生物編造生產(chǎn)記錄和產(chǎn)品檢驗(yàn)記錄，隨意變更工藝參數(shù)和設(shè)備的行為嚴(yán)重違反了《中華人民共和國藥品管理法》《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》有關(guān)規(guī)定，國家藥監(jiān)局已責(zé)令企業(yè)停止生產(chǎn)，收回藥品GMP證書，召回尚未使用的狂犬病疫苗。國家藥監(jiān)局會(huì)同吉林省局已對企業(yè)立案調(diào)查，涉嫌犯罪的移送公安機(jī)關(guān)追究刑事責(zé)任。

　　同樣在7月22日，7月22日下午，長生生物發(fā)布公告，回應(yīng)深交所問詢函稱：雖然凍干人用狂犬病疫苗、百白破聯(lián)合疫苗均已停產(chǎn)，但水痘疫苗仍在銷售，同時(shí)公司已取得四價(jià)流感病毒裂解疫苗藥品注冊批件、新藥證書及 GMP 證書，處于正常生產(chǎn)經(jīng)營中。2017年公司水痘疫苗實(shí)現(xiàn)銷售收入5.72億元，占公司2017年度營業(yè)收入的37%。截至本公告披露日，僅有包括公司在內(nèi)的兩家公司取得四價(jià)流感病毒裂解疫苗的生產(chǎn)許可，市場競爭格局良好。

　　長生生物共有6個(gè)疫苗，2個(gè)已經(jīng)被停產(chǎn)。其此前產(chǎn)品包括凍干水痘減毒活疫苗、凍干人用狂犬疫苗（Vero細(xì)胞）、凍干甲型肝炎減毒活疫苗、流行性感冒裂解疫苗、吸附無細(xì)胞百白破聯(lián)合疫苗和ACYW135 群腦膜炎球菌多糖疫苗等6個(gè)，2個(gè)因質(zhì)量問題已被先后叫停的產(chǎn)品為吸附無細(xì)胞百白破聯(lián)合疫苗和凍干人用狂犬疫苗（Vero細(xì)胞）。

　　吸附無細(xì)胞百白破聯(lián)合疫苗事發(fā)于2017年11月3日，原國家食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布《百白破疫苗效價(jià)指標(biāo)不合格產(chǎn)品處置情況介紹》稱，近日接到中檢院報(bào)告，在藥品抽樣檢驗(yàn)中檢出長春長生生物科技有限公司、武漢生物制品研究所有限責(zé)任公司生產(chǎn)的兩批次百白破疫苗效價(jià)指標(biāo)不符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。而早在2017年10月29日，國家食品藥品監(jiān)管總局會(huì)同國家衛(wèi)生計(jì)生委組織專家研判，并向有關(guān)省市已發(fā)出通知，要求各地做好不合格疫苗處置工作：一是責(zé)令企業(yè)查明流向；二是立即停止使用不合格產(chǎn)品；三是責(zé)令疫苗生產(chǎn)企業(yè)報(bào)告2批次不合格疫苗出廠檢驗(yàn)結(jié)果，對留樣重新檢驗(yàn)，認(rèn)真查找效價(jià)不合格原因；四是派出調(diào)查組對兩個(gè)企業(yè)開展調(diào)查，并進(jìn)行現(xiàn)場生產(chǎn)體系合規(guī)性檢查；五是抽取兩家企業(yè)生產(chǎn)所有在有效期內(nèi)的百白破疫苗樣品進(jìn)行檢驗(yàn)，檢驗(yàn)結(jié)論需6-8周作出。

　　2018年7月15日，國家藥品監(jiān)督管理局再次發(fā)布通告，稱長生生物在凍干人用狂犬病疫苗生產(chǎn)過程中存在記錄造假等嚴(yán)重違反《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（藥品GMP）行為，并責(zé)成吉林省食品藥品監(jiān)督管理局收回長生生物相關(guān)《藥品GMP證書》。

　　2018年7月18日，吉林省藥監(jiān)局下發(fā)處罰決定，明確對于長生生物所生產(chǎn)的批號(hào)為201605014-01的吸附無細(xì)胞百白破聯(lián)合疫苗按劣藥論處，沒收庫存的剩余吸附無細(xì)胞百白破聯(lián)合疫苗186支、沒收違法所得85萬元。同時(shí)，處違法生產(chǎn)藥品貨值金額三倍罰款258.4萬元，罰沒款總計(jì)344.29萬元。此時(shí)距離國家局通報(bào)已經(jīng)過了9個(gè)月，而狂犬疫苗生產(chǎn)記錄造假一事也發(fā)酵開來。

　　截至7月20日收盤，長生生物已經(jīng)連續(xù)5個(gè)跌停，市值蒸發(fā)近百億元。周五以14.50元/股收盤，超過55萬手的賣單壓頂。

　　對于百白破疫苗事件，長生生物公司公告稱，2016 年、2017 年，百白破疫苗收入分別約為 0.37 億元和 0.30 億元。 分別占公司當(dāng)年?duì)I業(yè)收入的 3.62%和 1.95%，鑒于百白破聯(lián)合疫苗在公司銷售收 入總額中占比較小，因此停產(chǎn)事項(xiàng)對公司生產(chǎn)經(jīng)營無重大影響。

　　長生生物還稱，目前，公司百白破生產(chǎn)車間已經(jīng)停產(chǎn)，公司正積極研究百白破組份疫苗以及以此為基礎(chǔ)的多聯(lián)疫苗。 根據(jù)目前了解的情況，有部分地區(qū)疾控機(jī)構(gòu)已經(jīng)暫時(shí)停用公司其他疫苗產(chǎn)品。

　　隨著7月15日國家藥品監(jiān)督管理局的公告之日開始，長生生物凍干人用狂犬病疫苗也已經(jīng)停產(chǎn)。該產(chǎn)品的召回預(yù)計(jì)將減少公司2018年上半 年?duì)I業(yè)收入約2億元左右，凈利潤約1.4億元。此次凍干人用狂犬病疫苗（vero 細(xì)胞）停產(chǎn)將對公司的生產(chǎn)、經(jīng)營產(chǎn)生較大的影響，預(yù)計(jì)將減少2018年下半年?duì)I 業(yè)收入約5.4億元左右。 在狂犬疫苗和百白破疫苗的質(zhì)量風(fēng)波下，其余的4款疫苗，能否支撐長生生物的未來，或許還有待考驗(yàn)。

　　由于此次狂犬疫苗事件的影響，長生生物已發(fā)布公告對2018年上半年業(yè)績預(yù)告進(jìn)行修正，預(yù)計(jì)2018年1-6月歸屬于上市公司股東的凈利潤變動(dòng)區(qū)間為2.1億元-3.1億元之間，變動(dòng)幅度修正為-20%-20%。

　　對于長生生物更嚴(yán)峻的現(xiàn)實(shí)還在于，按照現(xiàn)行《藥品管理法》，生產(chǎn)、銷售劣藥的，沒收違法生產(chǎn)、銷售的藥品和違法所得，并處違法生產(chǎn)、銷售藥品貨值金額一倍以上三倍以下的罰款；情節(jié)嚴(yán)重的，責(zé)令停產(chǎn)、停業(yè)整頓或者撤銷藥品批準(zhǔn)證明文件、吊銷《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品經(jīng)營許可證》或者《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》；構(gòu)成犯罪的，依法追究刑事責(zé)任。同時(shí)，從事生產(chǎn)、銷售假藥及生產(chǎn)、銷售劣藥情節(jié)嚴(yán)重的企業(yè)或者其他單位，其直接負(fù)責(zé)的主管人員和其他直接責(zé)任人員十年內(nèi)不得從事藥品生產(chǎn)、經(jīng)營活動(dòng)。

　　批簽發(fā)為何仍有不合格疫苗

　　據(jù)食藥監(jiān)局22日通報(bào)，目前長生生物已上市銷售產(chǎn)品均經(jīng)過法定檢驗(yàn)，未發(fā)現(xiàn)質(zhì)量問題，為進(jìn)一步確認(rèn)已上市疫苗的有效性，國家藥監(jiān)已經(jīng)啟動(dòng)對企業(yè)留樣產(chǎn)品抽樣進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室評(píng)估。

　　長生生物22日公告也稱：公司所有已經(jīng)上市的人用狂犬病疫苗產(chǎn)品均經(jīng)過自檢，質(zhì)量符合國家注冊標(biāo)準(zhǔn)。按照《生物制品批簽發(fā)管理辦法》的規(guī)定，在取得中國食品藥品檢定研究院下發(fā)的《生物制品批簽發(fā)證明》后公司產(chǎn)品才上市銷售。

　　究竟何意？

　　關(guān)于目前國內(nèi)對于疫苗、血液制品等采取的批簽發(fā)制度。具體來說，按照中國《藥品管理法》等法律法規(guī)要求，疫苗生產(chǎn)企業(yè)必須對每一批上市疫苗安全性、有效性等進(jìn)行全部項(xiàng)目檢驗(yàn)。自檢合格后，企業(yè)提出疫苗批簽發(fā)申請，各省級(jí)藥監(jiān)局會(huì)在5個(gè)工作日內(nèi)去藥廠組織抽樣，將樣品封存，隨后送到中檢院或其他授權(quán)進(jìn)行批簽發(fā)的省級(jí)藥檢機(jī)構(gòu)。

　　今年5月24日，經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng)記者采訪中國食品藥品檢定研究院時(shí)了解到，對于企業(yè)送檢樣品，中檢院檢品受理大廳的工作人員會(huì)在現(xiàn)場開箱檢查資料和樣品是否齊備，以及疫苗樣品運(yùn)輸過程中是否冷鏈運(yùn)輸?shù)取Ｊ芾砗蟮臉悠芬徊糠謺?huì)送到主檢科室進(jìn)行相關(guān)項(xiàng)目的檢驗(yàn)，另一部分樣品則將留存在專門的低溫留樣庫中，以備將來發(fā)現(xiàn)疫苗一旦出現(xiàn)質(zhì)量問題復(fù)核使用。

　　那么，為什么每一批次均進(jìn)行檢驗(yàn)的疫苗還會(huì)出現(xiàn)效價(jià)不合格呢？

　　食藥監(jiān)發(fā)言人在此前關(guān)于百白破疫苗效價(jià)指標(biāo)不合格產(chǎn)品處置情況介紹時(shí)說，中檢院對企業(yè)報(bào)請批簽發(fā)的疫苗，逐批進(jìn)行安全性指標(biāo)檢驗(yàn)，對效價(jià)有效性指標(biāo)則按國際通行做法隨機(jī)抽取5%進(jìn)行檢驗(yàn)。經(jīng)查批簽發(fā)記錄，該2批次疫苗安全性指標(biāo)符合標(biāo)準(zhǔn)，效價(jià)有效性指標(biāo)不在抽樣檢驗(yàn)范圍內(nèi)。

　　發(fā)言人提示，該2批次百白破疫苗效價(jià)指標(biāo)不合格，可能影響免疫保護(hù)效果，但是對人體安全性沒有影響。

　　值得注意的是，未通過批簽發(fā)的生物制品不會(huì)進(jìn)入市場，會(huì)被直接銷毀，而既往有“案底”的生物制品會(huì)被更嚴(yán)格的對待。按照《生物制品批簽發(fā)管理辦法》，中國對既往因違反相關(guān)法律法規(guī)被責(zé)令停產(chǎn)后經(jīng)批準(zhǔn)恢復(fù)生產(chǎn)的生物制品，會(huì)按照注冊標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全部項(xiàng)目檢驗(yàn)，至少連續(xù)生產(chǎn)的三批產(chǎn)品批簽發(fā)合格后，方可進(jìn)行部分項(xiàng)目檢驗(yàn)。

　　國產(chǎn)疫苗的質(zhì)量不應(yīng)被妖魔化

　　長生生物疫苗的發(fā)酵，衍生出眾多問題，如“翻疫苗本”成為微博熱搜的的詞匯。有消費(fèi)者打電話到12331詢問，自己三年前接種過國產(chǎn)狂犬疫苗能否查詢到具體批號(hào)，以及擔(dān)心后續(xù)是否會(huì)發(fā)病？對于長生生物產(chǎn)品質(zhì)量的憂慮正在上升為對于整個(gè)國產(chǎn)疫苗的質(zhì)疑。

　　國產(chǎn)疫苗的質(zhì)量真的很不堪嗎？

　　經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng)記者此前在采訪中國食品藥品檢定研究院時(shí)了解到，中國是世界上為數(shù)不多的能夠依靠自身能力解決全部計(jì)劃免疫疫苗的國家之一，國產(chǎn)疫苗約占全國實(shí)際接種量的95%以上，目前國內(nèi)共有45家疫苗生產(chǎn)企業(yè)，可生產(chǎn)63種疫苗，預(yù)防34種傳染病，年產(chǎn)能超過10億劑次。

　　在中國上市的疫苗，無論是國產(chǎn)疫苗還是進(jìn)口疫苗，都必須嚴(yán)格按照國家藥監(jiān)局的要求，進(jìn)行嚴(yán)格的上市前臨床研究，才能獲得批準(zhǔn)上市。企業(yè)生產(chǎn)也都必須符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）要求。

　　2017年，中國共批簽發(fā)疫苗約計(jì)7.12億人份，簽發(fā)上市的一類疫苗有 20 個(gè)品種，約計(jì) 5.61億人份，占上市疫苗的 78.79%；簽發(fā)上市的二類疫苗有 34個(gè)品種，約計(jì) 1.51 億人份（重組乙型肝炎疫苗、甲型肝炎滅活疫苗等一類二類均有，所以品種重復(fù)計(jì)算）；按生產(chǎn)地計(jì)算，其中國產(chǎn)疫苗約計(jì)6.94億人份，進(jìn)口疫苗僅0.18億人份。

　　中檢院生物制品檢定所所長沈琦介紹，中國已經(jīng)建立起覆蓋疫苗“研發(fā)—生產(chǎn)—流通—接種”全生命周期監(jiān)管體系，擁有比較完備的疫苗監(jiān)管體制、法規(guī)體系和標(biāo)準(zhǔn)管理，建成科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)囊呙缱詫徟贫龋瑢?shí)施與國際先進(jìn)水平接軌的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（藥品GMP）和嚴(yán)格的藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范。上市疫苗全部實(shí)行國家批簽發(fā)管理，并建立了疫苗接種異常反應(yīng)監(jiān)測報(bào)告系統(tǒng)。

　　官方數(shù)據(jù)顯示，在自1978年，中國響應(yīng)世界衛(wèi)生組織提出的要求在全球范圍內(nèi)實(shí)施免疫規(guī)劃至今已有40年。在過去的40年內(nèi)， 全國疫苗可預(yù)防疾病降至歷史最低水平，我國依賴國產(chǎn)疫苗建立了免疫屏障，有效地控制了疫苗可預(yù)防疾病的傳播。

　　2000年，中國通過無脊灰的證實(shí)；推廣新生兒乙肝疫苗接種后，小于5歲兒童乙肝病毒表面抗原攜帶率從1992年的9.67%降至2014年的0.32%，乙肝表面抗原攜帶者與1992年相比下降了97%；2017年麻疹發(fā)病數(shù)不到6000例，最高年份（1959年）超過900萬例；白喉在2006年后沒有報(bào)告病例，最高年份（1960年）15萬余例；2017年流腦發(fā)病數(shù)不到200例，最高年份（1967年）曾報(bào)告304萬例；2017年乙腦發(fā)病數(shù)僅1000余例，最高年份（1971年）報(bào)告乙腦近20萬例；2017年百日咳報(bào)告病例1萬例，最高年份（1973年）為220余萬例。 

　　在國際認(rèn)可方面，WHO在過去6年中曾對中國的疫苗生產(chǎn)監(jiān)管工作開展了兩次深入的獨(dú)立評(píng)估，兩次的評(píng)估結(jié)果都顯示中國的監(jiān)管系統(tǒng)達(dá)到了WHO的標(biāo)準(zhǔn)。

　　2013年，中國生物旗下成都公司的乙腦減毒活疫苗成為首個(gè)通過WHO預(yù)認(rèn)證的中國疫苗，之后2015年和2017年，華蘭生物生產(chǎn)的流感疫苗、北京科興生物制品有限公司生產(chǎn)的甲型肝炎滅活疫苗、中國生物北生研公司生產(chǎn)的口服二價(jià)脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗也分別通過WHO預(yù)認(rèn)證，被列在WHO預(yù)認(rèn)證產(chǎn)品清單上，成為各國政府和國際機(jī)構(gòu)進(jìn)行相關(guān)采購時(shí)，用以參照、指導(dǎo)決策的一項(xiàng)重要指標(biāo)。

　　醫(yī)藥行業(yè)人士認(rèn)為，很多企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量已經(jīng)接近或達(dá)到國際水準(zhǔn)，對于個(gè)別企業(yè)的違法行為不應(yīng)上升到對于整個(gè)國產(chǎn)疫苗的妖魔化。而能夠發(fā)現(xiàn)檢驗(yàn)合格產(chǎn)品背后的生產(chǎn)造假，從另一方面說明了監(jiān)管體系靈敏度在提升。

責(zé)任編輯：張國帥