文|新浪財經(jīng) 原祎鳴

　　近日，一款稱可媲美輝瑞新冠特效藥Paxlovid的VV116的臨床研究結(jié)果，拉動了君實(shí)生物20%的股價漲幅。

　　然而，新浪財經(jīng)了解到，該臨床試驗存在不小的“貓膩”，多位人士都指出，VV116與Paxlovid的這場頭對頭臨床試驗，從試驗設(shè)計到研究靶點(diǎn)、試驗終點(diǎn)都存在著不小的問題。

　　而僅僅基于這項臨床試驗，還遠(yuǎn)不足以支撐國家藥監(jiān)局對其獲批的條件。

　　此外，其背后研發(fā)藥企君實(shí)生物創(chuàng)立十年來從未盈利，業(yè)內(nèi)有觀點(diǎn)稱，這種公開股權(quán)融資金額超過百億，但完全依靠外部融資輸血的發(fā)展模式難有持續(xù)性。

　　成功背后的貓膩

　　近日，國際頂級醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上發(fā)表了一篇有關(guān)中科院上海藥物研究所和君實(shí)生物共同開發(fā)的新冠抗病毒藥VV116的文章。該文章披露到，VV116在3期非劣性臨床試驗中取得了良好效果。

　　對此，君實(shí)生物方面表示，這是NEJM發(fā)表的首個中國自主研發(fā)的新冠創(chuàng)新藥臨床試驗。該研究是奧密克戎變異株流行期間首個針對中國新冠患者開展的小分子口服抗病毒藥物“頭對頭”（非安慰劑對照的試驗）III期臨床研究。結(jié)果顯示，研究主要終點(diǎn)達(dá)到設(shè)計的非劣效終點(diǎn)，相比PAXLOVID，VV116組的臨床恢復(fù)時間更短，安全性方面的顧慮更少。

　　然而，仔細(xì)看過NEJM上發(fā)表的的詳細(xì)內(nèi)容后，一生物學(xué)專家張廣（化名）和一證券人士李全（化名）都表示，VV116披露的臨床試驗從試驗設(shè)計到研究靶點(diǎn)、試驗終點(diǎn)都有著不小的問題。

　　具體來看試驗過程，研究在2022年4月4日至5月2日新冠變異毒株Omicron期間共入組771名輕、中癥新冠感染者參與者接受了隨機(jī)對照多中心臨床試驗，分別384名和387名參與者口服了5天研究結(jié)果。

　　患者服用VV116和Paxlovid的恢復(fù)時間分別為4天和5天。因此研究認(rèn)為，相比Paxlovid，VV116在持續(xù)臨床恢復(fù)時間方面具有非劣效性。

　　此外，受試者的癥狀持續(xù)癥狀消退的時間和新冠病毒RNA檢測轉(zhuǎn)陰時間在VV116和Paxlovid之間沒有顯著差異。到服藥第28天，兩組中都沒有參與者死亡或進(jìn)展為重癥或死亡。

　　從臨床試驗的表面上看起來，VV116的確不比Paxlovid差，但張廣指出，該試驗中并未有安慰劑的對照，而眾所周知的是，新冠是自限性疾病，大多數(shù)人不吃藥漸漸也可以緩解，如果沒有安慰劑就無法衡量有效性。

　　“如果一部分受試者吃的是糖丸，有可能轉(zhuǎn)陰時間也差不多，那能不能說糖丸對比Paxlovid也有非劣性呢？”

　　此外，該試驗的目標(biāo)是比對VV116和Paxlovid在患者獲得持續(xù)緩解的需要時間，但VV116的試驗入組人數(shù)中75%都是接種過新冠疫苗的人群；而Paxlovid的試驗入組人群是沒有打過新冠疫苗的高危人群。兩者的入組人群標(biāo)準(zhǔn)不一樣，很難直接比較有效性。

　　更為重要的是，在美國、英國，Paxlovid已經(jīng)得到證實(shí)對輕中癥新冠患者的效果并不好，既然是在做頭對頭試驗，就應(yīng)該對比對重癥的效果。

　　李全補(bǔ)充說道，除了臨床試驗對象不對，試驗設(shè)計也有問題。該臨床試驗其有兩個終點(diǎn)，癥狀減輕和病毒載量下降。但病毒載量下降沒有辦法在臨床上操作，“導(dǎo)致患者不舒服的是咳嗽、流鼻涕、發(fā)燒等癥狀，最后住院也是因為癥狀，而非病毒載量的高低。在臨床上面，醫(yī)生無法通過模擬病毒載量的高低來決定這個病人是否該出院，這是個無法操作的指標(biāo)。”

　　其次，因為沒有明確的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)，癥狀減輕也有很大的主觀判斷。但Paxlovid的標(biāo)準(zhǔn)是入院試驗數(shù)，住院是一個可以量化的標(biāo)準(zhǔn)，其核心是防止輕癥轉(zhuǎn)重癥。

　　此外，張廣和李全都提到的是，該試驗是單盲而非雙盲。在這次試驗中，受試者清楚自己吃的是Paxlovid還是VV116，而在這個過程中，受試者的心理因素也會對結(jié)論起到一定的作用。

　　該試驗也因而無法保證服藥人群不會同時服用其它的藥。李全舉例說到，十余年前，重慶啤酒做了一款乙肝治療疫苗試驗，但是當(dāng)時市場有傳聞稱，機(jī)構(gòu)找到了受試者本人，讓其同時服用抗病毒的乙肝藥物，因此如果不是隨機(jī)雙盲，很難保證試驗不受外界條件干擾。

　　只有資本市場歡喜？

　　2022年5月，君實(shí)生物就發(fā)布公告稱，VV116對比輝瑞Paxlovid早期治療輕中度COVID-19的三期臨床試驗達(dá)到主要研究終點(diǎn)。在公告發(fā)布次日，君實(shí)生物股價暴跌，在科創(chuàng)板和港股價格跌幅一度分別超過15%和10%。顯然，君實(shí)生物公布的這一試驗結(jié)果，并未說服投資者。

　　而這一次披露的試驗內(nèi)容與去年5月發(fā)布的并未有明顯區(qū)別，唯一的不同是其發(fā)表在了頂級醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)》上，而這次卻實(shí)實(shí)在在拉動了次日君實(shí)生物20%的股價上漲。

　　李全表示，仔細(xì)看君實(shí)生物當(dāng)天的股價變動不難分析出，君實(shí)生物在發(fā)布消息后的漲幅并非從早盤開始，而是尾盤才拉升，這明顯是證券市場在參與炒作的結(jié)果。“如果該試驗從一開始大家就都知道好，那應(yīng)該是早盤直接漲停。”

　　一新冠藥物相關(guān)企業(yè)的業(yè)內(nèi)人士也指出，VV116從市場推廣動作上很明顯可以看出，君實(shí)生物在打民族牌。藥物的推廣動作在大眾層面有很重要的意義，舉例來看，Paxlovid在美國并沒有大面積使用，而在中國市場上卻成為了神藥，跟市場推廣宣傳有很大關(guān)系。

　　再舉例來看，2022年12月30日，默沙東的新冠口服藥在華應(yīng)急附條件批準(zhǔn)之后，普通層面大眾對其完全沒有認(rèn)知，還在搶輝瑞的Paxlovid，說明其不論從院內(nèi)教育還是在民眾推廣上都沒有發(fā)力。

　　放眼到整個局勢來看，如今新冠特效藥相關(guān)企業(yè)都紛紛公開了自己的特效藥進(jìn)程。“我的觀點(diǎn)就是百舸爭流，是騾子是馬得拉出來溜溜，現(xiàn)在雖然競爭很強(qiáng)烈，但是已上市和即將獲批上市的同類產(chǎn)品，在適用人群、適應(yīng)癥、使用方法上都不完全一樣，在賽道上是可以作出區(qū)分度的，市場很大；但是在用藥上最終還是要看能否有效果，而從頭對頭數(shù)據(jù)上，VV116目前來看是沒有說服力的，時間窗口很短，對每一家藥企來說都非常緊張，必須把握住。”上述業(yè)內(nèi)人士表示。

　　張廣還補(bǔ)充說道，一方面，頂級醫(yī)學(xué)期刊給君實(shí)生物做了一定的背書；另一方面，在如今的中國疫情局勢下，君實(shí)生物很可能也順勢“造就”了一波流量，有炒作的嫌疑，畢竟一款藥占據(jù)了輿論的優(yōu)勢，可能對藥監(jiān)局的批準(zhǔn)考量也有影響。

　　張廣稱，目前VV116也在做其它的臨床試驗，如果這一輪消息“預(yù)熱”后，其它的臨床試驗可以解決該試驗沒有解決的問題，也有一定的價值。

　　但二者都表示，上了權(quán)威期刊也并不代表什么，瑞德西韋的研究也登上了頂級醫(yī)學(xué)期刊，這只能說明這在國際上得到了認(rèn)識，也經(jīng)歷了嚴(yán)格的審核審稿的過程。

　　不論資本市場的表現(xiàn)如何，目前的結(jié)果尚不足以支撐藥物的上市。具體而言，研究沒有報告VV116降低重癥、病死的有效性、病毒載量數(shù)據(jù)、受試者的疫苗接種狀況分層分析等一系列問題。

　　雖然以目前的形勢來看，新冠藥物仍然是一個市場前景廣闊的研究方向，但針對日后VV116的發(fā)展，李全和張廣卻表示了截然相反的態(tài)度，李全稱，從現(xiàn)有的結(jié)論來看，VV116并沒有顯示出比Paxlovid更優(yōu)，因此日后補(bǔ)完頭對頭試驗上市的可能性也不大。

　　張廣卻認(rèn)為，在中國現(xiàn)有的國情下，VV116如果能夠上市會有不少的市場。VV116是瑞德西韋的類似藥物，而瑞德西韋的療效在國外已有證實(shí)。此外，進(jìn)口藥受到的限制多，沒有那么容易進(jìn)入中國市場，如今Paxlovid斷貨就是案例。而VV116如果成功，也會占據(jù)在中國市場的特殊性從而占有市場。

　　不過，張廣也認(rèn)為，這款藥的市場化風(fēng)險仍然存在，如今的藥物緊缺是在特殊環(huán)境下的恐慌的情緒造成的，日后疫情的高峰以及重癥開始下降，再上一款新冠特效藥能否占據(jù)足夠大的優(yōu)勢也是值得討論的，而且越來越多的新冠特效藥也在中國上市，包括默克、鹽野義的特效藥，要先上市才能考慮后續(xù)的商業(yè)化。

　　10年未盈利后開啟“豪賭”

　　君實(shí)生物成立于2012年，但至今尚未盈利，李全和張廣都指出，在創(chuàng)新藥企業(yè)中，多年不盈利是很正常的情況，重要的是要看到未來商業(yè)化的可能性，看到研發(fā)管線的成功可能性大小，成功后的市場價值有多少。

　　李全認(rèn)為，君實(shí)生物是國內(nèi)四家第一批PD-1（程序性死亡受體1，一種重要的免疫抑制分子）上市的企業(yè)之一，從這個角度來看，君實(shí)生物的管線有可圈可點(diǎn)的地方。

　　然而，張廣卻指出了君實(shí)生物作為創(chuàng)新藥企業(yè)所面臨的整體問題。“藥物沒有上市就不可能盈利，但目前可以看出創(chuàng)新藥的資本市場不是很活躍，在大家對經(jīng)濟(jì)的預(yù)期并不好的前提下，未來才能賺錢的公司就受到了較大的壓力。”

　　此外，政策也給這些創(chuàng)新藥企帶來了壓力，此前創(chuàng)新藥企業(yè)做出PD-1以后可以和國際的藥企合作，但去年實(shí)際上這條路被美國食藥監(jiān)局“堵住”，禮來和信達(dá)的合作失敗就是案例。在這樣的情況下，和藥企合作，未來在海外市場推廣藥物來分成的盈利想象空間就減少了很多。

　　從國內(nèi)的政策局勢來看，集采中，醫(yī)保對創(chuàng)新藥的支付意愿并不高，PD-1的價格被壓得很低，與原先的預(yù)期有差距，在這樣的情況下，PD-1原有的估值就會被大幅降低。

　　但君實(shí)生物的PD-1已經(jīng)上市，其將大批管線轉(zhuǎn)而研發(fā)新冠特效藥，因為這是一個馬上可以兌現(xiàn)的市場。李全認(rèn)為，雖然這個市場本身是巨大的，但大家都沒想到新冠藥物的研發(fā)如此困難，創(chuàng)新藥本身就是賭博。

　　君實(shí)生物最新財報顯示，2022年前三季度，其實(shí)現(xiàn)營業(yè)收入12.18億元，同比下滑55.18%；凈利潤-15.95億元，2021年同期為-3.92億元；扣非凈利潤-16.47億元，2021年同期為-5.34億元。數(shù)據(jù)表明，君實(shí)生物2022年前三季度虧損較往年擴(kuò)大，創(chuàng)下歷年來同期最大虧損。

　　此外，2013年至今凈利潤累計虧損額高達(dá)59.91億元，只能依賴外部融資發(fā)展。

　　通過三次IPO及多次定增，君實(shí)生物股權(quán)融資金額累計達(dá)到118.47億元，加上上市之前的一級市場融資，金額巨大，但是多年虧損依然導(dǎo)致其資金并不寬裕。

　　君實(shí)生物連年虧損，原因在于其營收根本無法覆蓋剛性支出。對此，業(yè)內(nèi)有觀點(diǎn)稱，君實(shí)生物完全依靠外部融資輸血，公開股權(quán)融資金額超過百億，這種發(fā)展模式難有持續(xù)性。

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責(zé)任編輯：韋子蓉