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A股對醫(yī)藥領(lǐng)域的重大拐點(diǎn)，仍懵懂無知。
因為全體罹患賽博精神病。市場表現(xiàn)幾乎不與基本面對應(yīng)，而是以博弈思維為主，一次只能一個板塊有行情，其他全部淪為血包，正在打造全世界最大的二極管。
一葉無人看管的扁舟，不知將撞向何方？5月5日，一個蓋上棺材板的代碼111006，竟然復(fù)活40分鐘，暴漲14.58%，成交近1億元。
海外生物科技出現(xiàn)兩個節(jié)點(diǎn)。
一是資本寒冬正在結(jié)束。隨著美聯(lián)儲最后一加，利率雖在高位，但融資環(huán)境邊際改善。據(jù)西部醫(yī)藥，2023年4月，全球醫(yī)藥一級市場融資額500.82億元（不包含IPO、定向增發(fā)和并購融資），同比增長11.46%，環(huán)比增長37.88%，國內(nèi)醫(yī)藥一級市場融資額116.20億元，同比減少7.06%，環(huán)比增加54.22%。XBI今年自底部上漲17.86%，木頭姐的基因進(jìn)化ETF-ARK今年收益5.24%。
二是以禮來為代表的跨國藥企在阿爾茨海默病及減重領(lǐng)域取得重大進(jìn)展，釋放在新冠藥物之后更大的市場空間。禮來市值突破4000億美元，登頂純藥企市值世界第一，市盈率(TTM) 高達(dá)71倍，意味著業(yè)績還有較大成長空間。大部分產(chǎn)業(yè)都會焦慮市場滲透率見頂，而醫(yī)藥永遠(yuǎn)有技術(shù)進(jìn)步來捅破天花板，解決前所未有的臨床需求，就可以享受前所未有的估值。
長期受困于流動性的港股創(chuàng)新藥，這段時間卻表現(xiàn)正常，能夠準(zhǔn)確傳導(dǎo)全球生物科技的拐點(diǎn)變化。港股創(chuàng)新藥ETF（513120）規(guī)模持續(xù)擴(kuò)張，從去年末1.85億元增至22.4億元（截至5月5日），其多家成分公司研究成果入選2023年ASCO年會。每年6月的ASCO年會都是創(chuàng)新藥催化劑，HK未盈利生物科技在2021年4月1日至6月30日上漲31%，在2022年5月13日至7月6日上漲38%。
?01?
2.54萬億美元市場醒來
2020年初，中國制藥領(lǐng)域發(fā)生一起銷售奇跡。
GV-971頂著“2003年以來全球第一個被批準(zhǔn)用于治療阿爾茨海默病的藥物”的光環(huán)，于2019年12月29日正式在國內(nèi)上市，短短23天銷售額達(dá)到1.79億元。
遺憾的是，綠谷制藥2022年5月宣布，因疫情影響以及資金壓力，提前終止GV-971國際多中心Ⅲ期臨床研究。
現(xiàn)在新冠大流行緊急狀態(tài)終結(jié)，強(qiáng)烈呼吁GV-971重新闖關(guān)FDA，挑戰(zhàn)禮來、衛(wèi)材/渤健。
無論如何，GV-971上市之初的盛況，說明一個關(guān)鍵事實(shí)，家屬對老年癡呆癥的支付意愿之強(qiáng)，已到不在乎療效的地步。
阿爾茨海默?。ˋD）病程長，不可逆，一個肢體健全，而大腦不能自主的失能者，其鬧和忘給家庭帶來超級壓力。據(jù)我國首個《阿爾茨海默病患者家庭生存狀況調(diào)研報告》顯示，超八成照護(hù)者不得不一直看護(hù)患者，68.69%照護(hù)者健康受到影響。
AD無法治愈，但有效控制病情進(jìn)展的藥物終于接踵而至。今年1月6日，F(xiàn)DA通過加速審批途徑批準(zhǔn)衛(wèi)材/渤健Leqembi用于治療阿爾茨海默病，全球首次臨床證明服藥1年半減緩27%記憶力和思維衰退，定價為2.65萬美元/年。5月3日，禮來宣布Donanemab 治療早期阿爾茨海默病的 III 期臨床 TRAILBLAZER-ALZ 2 研究達(dá)到主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)，將在本季度內(nèi)向FDA 遞交上市申請。TOPLINE數(shù)據(jù)顯示用藥1年接近一半患者病情得到控制不進(jìn)展，用藥18個月相較安慰劑進(jìn)展減緩35%，非頭對頭數(shù)據(jù)優(yōu)于Lecanemab。
Lecanemab、Donanemab都針對Aβ通路，具有相同的靶點(diǎn)和作用機(jī)理，定價高昂，為了27%或35%的改善到底值不值？這是AD治療從0到1的突破時刻，后援大軍轉(zhuǎn)眼將至，截至2022年1月，全球共有172 項治療 AD 的臨床試驗，其中，47項處于3期試驗階段，包括31種藥物。Lecanemab另一項3期研究，年齡提早到55歲，臨床價值更高。隨著療效數(shù)據(jù)不斷刷新，以及中國藥企介入對可及性的推動，阿爾茨海默病巨大的市場正被喚醒，據(jù)艾昆緯預(yù)計，全球用于癡呆癥的費(fèi)用到 2030年將達(dá)到2.54萬億美元。
在產(chǎn)業(yè)鏈中最大受益者是如今人見人錘的CXO。
2022年12月22日，lecanemab在中國的上市申請獲國家藥監(jiān)局受理。
據(jù)國金醫(yī)藥測算，100萬AD患者的 Lecanemab 或Donanemab 每年所需單抗產(chǎn)能約為 400萬升，這是什么概念呢？超過全球龍頭CDMO每年的生物大分子產(chǎn)能，藥明生物2026年規(guī)劃總產(chǎn)能將達(dá)到58萬升，三星生物隨著第4工廠今年中期竣工總產(chǎn)能將達(dá)到60.4萬升。僅中國 AD 患者數(shù)量已超過 700 萬，全球癡呆患者超過 4500 萬。
如此巨大的產(chǎn)能需求，讓人難以置信。不過，AD 單抗類藥物用量較大是不爭的事實(shí)，不可避免需要大量外包生產(chǎn)，禮來產(chǎn)能面臨GLP-1類藥物飆升的銷量已力不從心。
在研AD藥物最常見的是 DMT（disease-modifying therapy，占比83.2%），其中33.6%為生物制劑，66.4%為小分子。小分子CDMO也是供應(yīng)鏈重要一環(huán)。
可及性問題仍需高性價比的中國創(chuàng)新藥來破局。
國內(nèi)尚無Aβ靶點(diǎn)藥物獲批，恒瑞醫(yī)藥Aβ靶點(diǎn)單抗SHR-1707注射液用于治療早期阿爾茨海默病的Ib期臨床試驗，今年3月在中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院完成首例患者入組及給藥。迄今針對AD在國內(nèi)都是對癥治療，沒有針對病因的治療，SHR-1707是國內(nèi)第一款完全自主開發(fā)的抗淀粉樣蛋白的抗體，通過降低腦內(nèi)Aβ的水平，從而減緩患者認(rèn)知功能下降。
先聲藥業(yè)口服小分子抑制劑PQ912（SIM0408）針對 Aβ上游的谷氨酷胺環(huán)化酶（QPCT），可在疾病早期發(fā)揮作用，進(jìn)而可能預(yù)防神經(jīng)元的損傷，處于 II 期臨床階段。
AD確診及觀測療效需要使用PET腦部掃描，利好核藥產(chǎn)業(yè)。東誠藥業(yè)收購的Tau蛋白正電子攝影示蹤劑，能夠與腦內(nèi)積蓄的Tau蛋白進(jìn)行特異性結(jié)合從而實(shí)現(xiàn)診斷阿爾茲海默癥的制劑，正在國內(nèi)推進(jìn)Ⅲ期臨床試驗，有望年內(nèi)申報上市。
?02?
GLP-1類藥物締造新藥王
2023Q1，諾和諾德司美格魯肽銷售額41.35億美元，其中降糖收入同比增長63%，減肥收入同比增長225%。
黃雀在后，禮來GLP-1R/GIPR雙靶點(diǎn)激動劑替爾泊肽（Tirzepatide）在減肥適應(yīng)癥尚未獲批的情況下，放量速度遠(yuǎn)超司美格魯肽，2023Q1銷售額5.68億美元。
BMO Capital Markets 分析師認(rèn)為，如果替爾泊肽獲批減肥適應(yīng)癥，可能使其峰值銷售額達(dá)到520億美元，成為有史以來最暢銷的藥物。
新一代藥王毫無懸念，禮來4月27日公布替爾泊肽3期臨床研究SURMOUNT-2數(shù)據(jù)，治療72周后，15mg劑量組平均體重降低15.7%（約15.6公斤），取得前所未有的成功。
禮來的大腿也值錢。信達(dá)生物從禮來引進(jìn)的減重產(chǎn)品GLP-1/GCGR受體激動劑瑪仕度肽（Mazdutide），9mg方案治療肥胖的2期臨床數(shù)據(jù)將于5月11日發(fā)布，而機(jī)構(gòu)原先預(yù)測是在6月23日美國糖尿病協(xié)會科學(xué)會議(ADA)發(fā)布。
提前讀出重磅臨床數(shù)據(jù)的可能原因，其一，減肥是當(dāng)前信達(dá)生物最大的基本面，需要改善投資者預(yù)期；其二，臨床推進(jìn)較快，今年1月已在國內(nèi)完成超重或肥胖成人患者3期臨床研究入組，招募病人太容易了。
瑪仕度肽幾乎不存在成藥風(fēng)險，關(guān)鍵是臨床數(shù)據(jù)有多優(yōu)秀？據(jù)去年 10 月柳葉刀子刊發(fā)表的瑪仕度肽1b 期臨床數(shù)據(jù)，9mg 劑量組給藥12周后，受試者體重下降11.7%。
恒瑞醫(yī)藥GLP-1R/GIPR雙靶點(diǎn)減肥藥HRS9531注射液5月5日獲批臨床。在GLP-1類藥物領(lǐng)域，恒瑞醫(yī)藥屬于重磅玩家，目前已有5款藥物進(jìn)入臨床開發(fā)階段，包括GLP-1RA諾利糖肽（減重3期）、胰島素/GLP-1復(fù)方HR17031（糖尿病2期）、口服GLP-1HRS-7535（糖尿病2期）、GLP-1/GIPHRS9531（糖尿病1期、減重1期）、GLP-1/GCCRSHR-1816（糖尿病1期）。
所以，你不得不佩服恒瑞醫(yī)藥的韌性，雖然源頭創(chuàng)新能力欠缺，但跟隨創(chuàng)新模式已升級到Faster-follow，從PD-1初潮，到ADC浪潮，及至GLP-1類藥物、阿爾茨海默病Aβ靶點(diǎn)藥物熱潮，每一波技術(shù)迭代都沒有缺席。
CXO也不會缺席。雖然綜合型藥企（華東醫(yī)藥、信達(dá)生物）自建減重藥原料產(chǎn)能，但對多肽CDMO的需求仍然存在，利拉魯肽國內(nèi)至少13家生物類似藥，司美格魯肽國內(nèi)至少8家生物類似藥，GLP-1雙激動劑也有多家企業(yè)布局。還有一個邏輯是，雖然不能完全替代胰島素，但GLP-1類藥物將占據(jù)糖尿病治療市場主要份額，2030年市場規(guī)模是2020年3倍，多肽原料藥處于增量景氣趨勢中。
在我國還有第三個巨大的藍(lán)海市場待釋放——自身免疫。
GLP-1類藥物、阿爾茨海默病藥物都涉及到強(qiáng)烈的支付意愿，而解凍自免市場也有賴于支付意愿的改變。
特應(yīng)性皮炎中國患者人數(shù)6740萬，是阿達(dá)木單抗主要適應(yīng)癥類風(fēng)濕關(guān)節(jié)的10倍，并且高發(fā)于中青年。銀屑病中國患者人數(shù)660萬，40歲以前發(fā)病的人群占比67. 65%。我們知道中國更年輕的Z世代，對傳統(tǒng)賦予的婚姻、房產(chǎn)價值觀已經(jīng)看淡，而更注重自身的生存體驗，這將對消費(fèi)偏好帶來長遠(yuǎn)影響。
對身體、形象的受損容忍度低，涉及到年輕人的自免疾病，支付意愿更強(qiáng)。中國的特應(yīng)性皮炎患者預(yù)計2030年增至8170萬例，其中兒童及青少年患病率最高達(dá)到20%?？抵Z亞CM310針對兒童及青少年中重度特應(yīng)性皮炎的臨床正在推進(jìn)。
所以，新冠大流行終結(jié)，不會影響醫(yī)藥的景氣度。需求的天花板永遠(yuǎn)不會見頂，不斷有巨大的增量空間被技術(shù)進(jìn)步挖掘出來，這正是醫(yī)藥的主線邏輯。
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