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　　討論中國創(chuàng)新藥的發(fā)展，一個繞不開的存在就是百濟神州。

　　百濟神州是一家專注于腫瘤創(chuàng)新藥研究、商業(yè)化與生產(chǎn)的生物科技公司，其于2010年10月在北京創(chuàng)立，創(chuàng)始人為歐雷強和王曉東博士。歐雷強曾經(jīng)擔(dān)任過專注腫瘤領(lǐng)域的生物醫(yī)藥企業(yè)Genta公司的聯(lián)席首席執(zhí)行官、專注于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病療法的生物制藥企業(yè)Galenea的首席執(zhí)行官，生物技術(shù)公司創(chuàng)業(yè)經(jīng)歷豐富。

　　而王曉東博士的簡歷更為耀眼，王曉東1963年出生于河南新鄉(xiāng)，其于1985年赴美留學(xué)，1991年獲得美國德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心生物化學(xué)博士學(xué)位；2002年擔(dān)任霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員；2003年被聘為北京生命科學(xué)研究所第一任所長 ；2004年當(dāng)選美國國家科學(xué)院院士，是新中國培養(yǎng)出來的第一位獲此殊榮的科學(xué)家 ；2006年獲得邵逸夫生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)獎；2013年入選中國科學(xué)院外籍院士。

　　因此頂級的科學(xué)+商業(yè)創(chuàng)始團隊讓百濟神州從誕生就注定不同凡響。公司在發(fā)展過程中，不斷得到跨國藥企背書（默克、新基、安進）以及頭部PE機構(gòu)（高瓴資本）的加持。

　　光芒背后，我們看到驅(qū)動公司的戰(zhàn)略是：一，高舉高打，國際化發(fā)展思路貫穿始終，全球化研發(fā)及臨床策略；二，專注腫瘤創(chuàng)新藥的同時通過BD注重與跨國藥企進行戰(zhàn)略合作，收益風(fēng)險共擔(dān)。同時對國外一些biotech公司的處于開發(fā)后期的前沿新藥的國內(nèi)權(quán)益進行投資，以實現(xiàn)彎道超車。

　　隨著公司的發(fā)展，公司的BD策略被證明是十分成功的：與安進的合作成功的分散了風(fēng)險，增厚了管線，同時對LEAP公司DKN-01和ymeworks公司ZW49的投資都廣受好評。

　　但是公司全球化研發(fā)臨床的策略，卻帶來了被廣泛詬病的財務(wù)問題：公司燒錢的速度實在太快，與此同時，收入產(chǎn)出似乎不成正比，一方面公司研發(fā)支出比恒瑞多一倍，但管線厚度卻不及；另一方面，公司大量投入國際臨床資源的PD-1和BTK產(chǎn)品均非FIC，且公司BTK澤布替尼和FIC伊布替尼在華氏巨球蛋白血癥（WM）的頭對頭臨床試驗中失敗，顯示并沒有優(yōu)效性更是加重市場疑慮，百濟高舉高打的燒錢戰(zhàn)略，是否真的合理？

　　本文旨在梳理百濟神州的行業(yè)現(xiàn)狀、財務(wù)情況、腫瘤管線來說明公司未來發(fā)展的機遇和存在的問題。同時梳理百濟管線，百濟未來的跟蹤核心要點是：一，BTK澤布替尼在慢性淋巴細胞白血病（CLL）這一核心適應(yīng)癥進展；二，PD-1替雷利珠單抗在肺癌、胃癌核心適應(yīng)癥進展；三，公司研發(fā)支出是否能夠匹配公司BTK和PD-1兩大產(chǎn)品商業(yè)化進展，研發(fā)支出是否依然超高速增長引起公司資產(chǎn)負債表惡化。

　　下面是具體的分析。

　　行業(yè)分析：腫瘤創(chuàng)新藥行業(yè)需求和滲透率的不斷提升

　　得益于頂級的創(chuàng)業(yè)團隊，百濟神州從創(chuàng)立就瞄準(zhǔn)了一條黃金賽道：腫瘤創(chuàng)新藥。

　　根據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)計，2019-2023年全球藥物市場CAGR約5%，2023年達約1.6萬億美元，全球腫瘤市場CAGR約為11%，2023年達2500億美元，占全球藥物市場的16%，明顯高于全球處方藥市場增速。

　　全球腫瘤市場高速發(fā)展，中國腫瘤市場增速更快。2019-2023年中國藥物市場CAGR約7%，2023年達3220億美元，中國腫瘤市場CAGR為14%，2023年達450億美元，占中國藥物市場的14%，明顯高于全球腫瘤市場增速。

　　而未來中國腫瘤藥市場的高增速可能進一步加速，主要有三個原因。

　　1，我國腫瘤藥需求不斷增加，市場不斷擴容。

　　根據(jù)國家癌癥中心統(tǒng)計顯示，2010年我國腫瘤歷年發(fā)病人數(shù)為235.23/10萬人，2015年為285.83/10萬人，五年間CAGR達3.97%，我國惡性腫瘤新發(fā)患者數(shù)CAGR增速較高。

　　2，我國對惡性腫瘤治療方式以化療為主，因此療效更好的免疫療法和靶向治療滲透率增加是必然。此外，免疫療法和靶向治療的普及料將普遍延長腫瘤患者生存率，存量用藥需求可能擴大。

　　過去我國對惡性腫瘤的治療方式還是以傳統(tǒng)化療為主，免疫療法和靶向治療方向的腫瘤創(chuàng)新藥滲透率較低。根據(jù)弗若斯特沙利文統(tǒng)計顯示，在中國銷售額前十大腫瘤藥物中有 5 種是化療藥物。根據(jù)GEN雜志統(tǒng)計顯示，2018年全球十大暢銷腫瘤藥物中有8種是分子靶向藥或腫瘤免疫治療藥物，無一是化療藥物。

　　此外，根據(jù)國家癌癥中心統(tǒng)計，2015 年中國五年生存率為37.20%，而美國2015年美國五年生存率為67%。中國五年生存率仍有望不斷提高。預(yù)計未來我國需用藥的腫瘤患者人數(shù)將維持增長。

　　3，政策支持腫瘤創(chuàng)新藥參加醫(yī)保談判，未來腫瘤創(chuàng)新藥可及性可能大大增強。

　　2019 年，信迪利單抗（信達生物）以降幅 64%的價格成為唯一一家進入國家醫(yī)保的PD-1產(chǎn)品。考慮到biotech較傳統(tǒng)國內(nèi)醫(yī)藥巨頭銷售方面的劣勢，通過適當(dāng)降價進醫(yī)保可能讓管線迅速放量。

　　因此，考慮到行業(yè)需求和滲透率的不斷提升，再加上政策的扶持，腫瘤創(chuàng)新藥賽道說是一條黃金賽道也不為過。不過正因為這是一條黃金賽道，導(dǎo)致公司的要面對的競爭也非常激烈。

　　百濟財務(wù)分析：四年研發(fā)費用高達135.4 億元

　　公司仍處商業(yè)化早期階段，核心管線產(chǎn)品BTK抑制劑澤布替尼2019 年11月在美國上市、PD-1抗體藥物替雷利珠單抗2019年12月底在中國上市，因為核心產(chǎn)品剛上市不久，還未能提供實際收入，因此公司當(dāng)前收入主要來自專利授權(quán)、商業(yè)違約金和新基三款授權(quán)商業(yè)化產(chǎn)品。

　　2017年，百濟神州與跨國藥企血液腫瘤龍頭公司新基的交易，將其PD-1替雷利珠單抗的部分海外權(quán)益的出售給新基，獲得了新基2.63億美元的預(yù)付款、1.50億美元的股權(quán)投資以及新基三個商業(yè)化產(chǎn)品（來那度胺、白蛋白紫杉醇、阿扎胞苷）在中國的權(quán)益。之后這筆交易在2019年因新基被百時美施貴寶收購而終止，公司收到1.5億美元違約金并收回替雷利珠單抗全球開發(fā)及商業(yè)化權(quán)利，但百濟神州依然保留了新基三個商業(yè)化產(chǎn)品的中國運營權(quán)。

　　公司的收入主要即來自新基的三款商業(yè)化產(chǎn)品的中國運營銷售收入。此外百濟神州通過預(yù)付授權(quán)費、研發(fā)開發(fā)報銷、研發(fā)服務(wù)的方式獲得合作收入。

　　2018年，公司實現(xiàn)營業(yè)收入13.6億元，同比下降16.85%，主要原因是當(dāng)年未能獲得藥品轉(zhuǎn)讓授權(quán)的預(yù)付款。其中凈產(chǎn)品收入高速增長463%，但由于研發(fā)投入增多，2018年公司歸母凈利潤為-46.2億元，同比虧損加大。

　　2020年3月3日，百濟神州公布2019年業(yè)績報告。全年收入4.3億美元，同比增長116%，主要原因是與新基就終止合作協(xié)議獲得的1.5億美元和以及產(chǎn)品收入的增加。其中，全年產(chǎn)品收入2.2億美元，較2018年同比增長70%，保持高速增長。不過考慮2019年百濟神州研發(fā)投入高達9.27億美元（同比增長36%）以及銷售、一般及行政管理費用為3.9億美元（同比增長98%），公司歸母凈利潤為-9.49億美元（-66.2億人民幣），同比虧損進一步加大。

　　2016年至2019年，百濟神州年研發(fā)費用分別為6.8億元、17.5億元、46.4億元和64.7億元。2016年以來，公司累計投入研發(fā)費用高達135.4億元。

　　對于高昂的研發(fā)費用，百濟相關(guān)人士稱：“2019年一共開展了15個三期臨床試驗，其中全球性的臨床試驗有9個，因此大規(guī)模的臨床試驗帶來了研發(fā)投入的增加。”

　　百濟年報則稱：高昂的研發(fā)費用主要歸因于澤布替尼和替雷利珠單抗關(guān)鍵性臨床試驗持續(xù)進行的患者入組和擴展，后期候選藥物的注冊登記，商業(yè)化前生產(chǎn)和供應(yīng)，以及臨床前項目的擴展。

　　綜上可知百濟高額的研發(fā)費用主要是花在了澤布替尼和替雷利珠單抗的臨床試驗上，因此我們在管線分析中也會著重分析這兩款藥物的前景，是否能收回高昂的研發(fā)成本。

　　百濟腫瘤管線分析：BTK頭對頭失敗 PD-1面臨強烈競爭

　　百濟神州的管線布局主要分為自研以及合作兩部分。

　　1百濟自研管線。

　　百濟神州產(chǎn)品主要包括5種內(nèi)部開發(fā)藥物，分別為：血液腫瘤領(lǐng)域的澤布替尼（BTK抑制劑）于 2019 年11月FDA獲批；PD-1抗體藥物替雷利珠單抗2019年12月底在中國獲批上市；3 款在研藥物：卵巢癌、乳腺癌領(lǐng)域的新藥Pamiparib（PARP抑制劑）正在全球開展III期臨床（進展緩慢已降為II期，入組120人）；PD-L1單抗和Raf抑制劑正在開展全球I期臨床，由于這兩項藥物處于開發(fā)早期，故我們暫時不對其進行深入分析。

　　1.1 澤布替尼

　　2019年11月，澤布替尼獲得FDA批準(zhǔn)上市治療復(fù)發(fā)難治的套細胞淋巴瘤（MCL），成為第一個在美獲批上市的中國自主研發(fā)抗癌新藥。

　　澤布替尼為 Bruton 酪氨酸激酶（BTK）抑制劑。BTK是B細胞抗原受體（BCR）信號通路中的關(guān)鍵激酶，B細胞惡性癌變是導(dǎo)致血液瘤的直接原因，而靶向殺死癌變的B細胞，就可以控制血液瘤的發(fā)展阻斷BCR誘導(dǎo)的BTK活化及其下游信號傳導(dǎo)，從而抑制某些惡性 B 細胞的生長，最終可造成B細胞的死亡。

　　而BTK抑制劑的主要治療領(lǐng)域就是B細胞非霍奇金淋巴瘤。淋巴瘤分為霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）。非霍奇金淋巴瘤占所有淋巴瘤患者的比例約為 86%。B細胞非霍奇金淋巴瘤占約占非霍奇金淋巴瘤的76%。主要包括彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、濾泡性淋巴瘤（FL）、邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）、小淋巴細胞淋巴瘤/慢性淋巴細胞白血病（SLL/CLL）、套細胞淋巴瘤（MCL）。

　　艾伯維和強生公司旗下的伊布替尼作為全球首款BTK抑制劑，2013 年美國上市。迄今為止，伊布替尼已獲批5種B細胞血液瘤以及包括慢性移植物抗宿主病在內(nèi)總共6種疾病領(lǐng)域。自上市以來，伊布替尼全球銷售額快速上升，2018年的全球銷售額達44.54億美元。伊布替尼也是國內(nèi)目前唯一獲批的BTK抑制劑。2017年8月國內(nèi)獲批適應(yīng)癥為二線治療套細胞淋巴瘤（MCL）和二線治療小淋巴細胞淋巴瘤/慢性淋巴細胞白血病（SLL/CLL），其中SLL/CLL于2018年7月成為一線治療方案。

　　阿斯利康公司的阿卡替尼于2017年10月獲 FDA 批準(zhǔn)上市用于治療套細胞淋巴瘤，是全球第2個上市的 BTK 抑制劑。與伊布替尼相比，阿卡替尼具有更好的選擇性且毒副作用較小，目前阿卡替尼處放量初期，2018 年銷售額為6200萬美元，2019年前三季度1.08億美元，銷售額增長迅速。

　　澤布替尼則是百濟神州自主研發(fā)的第二代BTK抑制劑。澤布替尼作為新型的BTK抑制劑相對于伊布替尼和阿卡替尼具有一定的治療優(yōu)勢，有更高選擇性降低“脫靶”效應(yīng)以及更高的安全性。

　　2019年11月15日，美國FDA宣布澤布替尼以“突破性療法”、“優(yōu)先審評”獲準(zhǔn)上市，用于治療既往接受過至少一項療法的成年套細胞淋巴瘤（MCL）患者。不過套細胞淋巴瘤（MCL）發(fā)病人數(shù)較少，中國每年MCL新發(fā)病例數(shù)約為1000例，而美國則約為3000例。

　　因此澤布替尼的核心還是未來適應(yīng)癥的拓展，其中重點是小淋巴細胞淋巴瘤/慢性淋巴細胞白血病（SLL/CLL）。SLL和CLL是歐美較常見的一種血液系統(tǒng)腫瘤，美國的發(fā)病率約為4.5/10萬，可由伊布替尼單藥或與奧比妥珠單抗聯(lián)合治療。目前，約有50%的CLL新患者正在使用BTK抑制劑治療。而澤布替尼對SLL和CLL的臨床試驗尚處于早期，需要持續(xù)跟蹤。

　　另外澤布替尼正在拓展的適應(yīng)癥包括濾泡性淋巴瘤（FL）和彌漫大B細胞淋巴瘤 （DLBCL）。目前，對于FL，百濟神州正在進行一項澤布替尼+阿妥珠單抗聯(lián)合用藥與阿妥珠單抗單藥治療的頭對頭全球II期臨床試驗。濾泡性淋巴瘤（FL）約占B細胞非霍奇金淋巴瘤的10-20%。2018年美國約有14000名新診斷的FL患者，中國約5600名。目前，對于DLBCL，百濟神州的臨床研究處于劑量擴展的II期。彌漫大B細胞淋巴瘤 （DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤中占比最高的亞種，占比達40%。這兩個適應(yīng)癥的進展依然需要跟蹤。

　　此外，因為伊布替尼有一定的耐藥問題，所以與伊布替尼的競爭中，百濟開展了澤布替尼各種聯(lián)合用藥的臨床試驗。澤布替尼聯(lián)合Obinutuzumab（CD20單抗）用于治療FL適應(yīng)癥已經(jīng)開展全球II關(guān)鍵臨床試驗。澤布替尼聯(lián)合替雷利珠單抗治療B細胞淋巴瘤已經(jīng)開展全球Ib 期臨床試驗。公司還計劃開展?jié)刹继婺崧?lián)合利妥昔單抗用于一線治療MCL的全球III期臨床試驗。

　　澤布替尼在中國也已有兩項適應(yīng)癥提交NDA申請并獲得優(yōu)先受審權(quán)，包括復(fù)發(fā)/難治性套細胞淋巴瘤（r/r MCL）、復(fù)發(fā)/難治性慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（r/r CLL/SLL）。不過考慮到澤布替尼已批和在研適應(yīng)癥在中國的患者比例較小（MCL和CLL/SLL適應(yīng)癥在中國的患者比例較小），因此澤布替尼的核心在于針對美國患者的適應(yīng)癥拓展以及聯(lián)合用藥臨床試驗的進展。

　　競爭格局方面，目前全球約有22家藥企開展BTK抑制劑臨床研究，其中伊布替尼、阿卡替尼、澤布替尼獲批上市，奧布替尼（ICP-022，諾誠健華）正處于中國NDA階段。

　　此外，澤布替尼和伊布替尼在華氏巨球蛋白血癥（WM）的臨床試驗中顯示并沒有優(yōu)效性。盡管澤布替尼獲得更高的VGPR+CR（緩解率數(shù)值），但未達到統(tǒng)計學(xué)顯著。ASPEN試驗是首個比較兩個BTK抑制劑療效的III期隨機臨床試驗，該試驗主要臨床終點是VGPR+CR率，其中試驗組澤布替尼組VPGR+C率為28.9%，對照組伊布替尼組VGPR+CR率為19.8%。雖然試驗組獲得更高的VGPR+CR率，遺憾的是P值為0.0116 （>0.05），未達到統(tǒng)計學(xué)顯著，因而未達到主要臨床終點。

　　值得注意的是ASPEN試驗被認為是較為激進的，因為其證明的是相對FIC伊布替尼的優(yōu)效性而不是非劣性。有市場評論稱，百濟作為biotech，相對于艾伯維（伊布替尼）與阿斯利康（阿卡替尼）這種擁有強大本土市場銷售實力的具有先天劣勢，只能激進的證明優(yōu)效性以破局，而ASPEN試驗的失敗則為澤布替尼未來的商業(yè)化蒙上了一層陰影，趕超F(xiàn)IC可能機會不大。

　　不過，華氏巨球蛋白血癥（WM）和澤布替尼已經(jīng)獲批的套細胞淋巴瘤（MCL）都是相對較小的適應(yīng)癥，而慢淋白血病（CLL）適應(yīng)癥中頭對頭與伊布替尼以及慢淋白血病一線（苯達莫司汀+利妥昔單抗）的臨床結(jié)果對于澤布替尼未來的商業(yè)化前景更有決定性影響。

　　澤布替尼在CLL適應(yīng)癥與伊布替尼進行頭對頭比較，該試驗名稱為ALPINE，于2018年11月啟動， 計劃入組400人，主要終點為ORR。預(yù)計該試驗將于2020年完成。伊布替尼與慢淋白血病一線（與苯達莫司汀+利妥昔單抗對照）目前處于臨床III期。

　　總而言之，澤布替尼適應(yīng)癥布局廣泛，未來CLL、FL和DLBCL適應(yīng)癥的拓展，與利妥昔單抗等聯(lián)合用藥臨床試驗的進展都會對澤布替尼未來商業(yè)化前景影響巨大，其中CLL適應(yīng)癥與伊布替尼和苯達莫司汀+利妥昔單抗的頭對頭結(jié)果更是核心關(guān)鍵，考慮到國際臨床試驗的巨大成本，百濟已經(jīng)為此投入的龐大研發(fā)成本，這一頭對頭試驗?zāi)撤N程度上對百濟來說，只能成功，不能失敗。如果失敗，股價劇烈調(diào)整可能就在眼前。不過值得一提的是，也有市場分析人士認為百濟一線CLL與苯達莫司汀+利妥昔單抗的頭對頭并無意義，與Obinutuzumab+Chlorambucil對標(biāo)更為合適。

　　1.2 替雷利珠單抗

　　替雷利珠單抗注射液是一款人源化IgG4 抗 PD-1單克隆抗體，設(shè)計目的是為避免與巨噬細胞表面效應(yīng)細胞FcγR結(jié)合進而激活巨噬細胞的吞噬作用，以減少其對T-效應(yīng)細胞的負面影響。替雷利珠抗體是目前唯一在恒定區(qū)Fc段進行改造的PD-1抗體。與其他PD-1抗體相比，替雷利珠單抗最大的不同在于其在抗體恒定區(qū)進行的改造，通過最大限度地減少與具有Fcγ受體的II型巨噬細胞結(jié)合來提高PD-1抗體的抗腫瘤活性，同時可以最大程度地減少與其他免疫細胞的潛在負面相互作用。

　　2019年12月28日，百濟神州公告：公司抗 PD-1 抗體藥物替雷利珠單抗注射液獲NMPA批準(zhǔn)用于治療至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）患者，成為國內(nèi)上市的第 6 款PD-1藥物。

　　經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL）約占霍奇金淋巴瘤的95%。隨著標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案的廣泛應(yīng)用，cHL患者的5年生存率已有明顯改善。但仍有15%-30%的患者經(jīng)過一線治療后復(fù)發(fā)或難治。而替雷利珠單抗在R/R cHL關(guān)鍵性II期臨床試驗研究結(jié)果顯示，基于獨立評審委員會（IRC）進行評估的客觀緩解率為76.9%，其中完全緩解率為61.5%。替雷利珠單抗在霍奇金淋巴瘤適應(yīng)癥單臂試驗中顯示出同類最高完全緩解率（CR）。

　　2019年5月，NMPA受理了替雷利珠單抗尿路上皮癌適應(yīng)癥上市申請，后者成為該適應(yīng)癥國內(nèi)唯一一家NDA的PD-1產(chǎn)品。尿路上皮癌是我國最常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤之一，替雷利珠有望成為獲批該適應(yīng)癥的首個國產(chǎn)PD-1藥物。我國尿路上皮癌患者池為7.2萬人/年，有券商測算對應(yīng)市場規(guī)模為19.56億元。

　　肺癌是發(fā)病率和死亡率均列第一位的癌癥，我國每年肺癌發(fā)病約78.1萬人，死亡病例約62.6 萬人。此外消化道腫瘤亦是我國主要的惡性腫瘤。面對核心適應(yīng)癥，替雷利珠單抗正在全球范圍內(nèi)作為單藥療法及聯(lián)合療法開發(fā)布局在肺癌和消化道腫瘤的臨床試驗，其中替雷利珠單抗針對一線鱗狀非小細胞肺癌臨床III期已經(jīng)成功，小細胞肺癌和二線非小細胞肺癌均已進入臨床III期；針對肝癌一線、一線/二線食管鱗癌和一線胃癌也均已在全球開展臨床III期實驗。

　　目前在中國肺癌患者中，晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者占總肺癌患者的 70%-80%。針對肺癌多亞型的治療方案仍然是臨床未被滿足的需求。2020年1月21日，百濟神州宣布替雷利珠單抗聯(lián)合兩項化療方案用于治療一線鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）患者的關(guān)鍵3期臨床試驗在計劃的期中分析中，經(jīng)獨立評審委員會（IRC）評估，達到提高無進展生存期（PFS）這一試驗主要終點。

　　考慮到百濟神州替雷利珠單抗治療效果優(yōu)異且核心適應(yīng)癥布局全面，有券商預(yù)測公司的 PD-1 銷售峰值有望達到82億元。

　　不過值得注意的是，預(yù)計今年阿特珠單抗和德瓦魯單抗同樣獲批，屆時國內(nèi)市場將形成4個進口產(chǎn)品和4個本土產(chǎn)品的充分競爭市場格局，而且Keytruda已獲得三項肺癌一線的上市批準(zhǔn)。2020年3月，恒瑞卡瑞利珠單抗二線肝癌適應(yīng)癥上市申請也獲得NMPA批準(zhǔn)。此外去年，信達生物的信迪利單抗更是超預(yù)期降價64%進入國家醫(yī)保。

　　也就是說，今年替雷利珠單抗將同時面臨賽道擁擠、競爭對手適應(yīng)癥拓展領(lǐng)先和醫(yī)保談判降價的壓力，公司是否一定會在PD-1市場取得較好經(jīng)營成果，其實存在一定的不確定性。

　　1.3 Pamiparib PARP抑制劑

　　Pamiparib是百濟研發(fā)的PARP抑制劑。2013年10月，百濟神州將兩個在研產(chǎn)品Pamiparib（PARP抑制劑）、Lifirafenib（RAF抑制劑）海外權(quán)益出售給德國默克，獲得里程碑款6.65億美元。2015年10月，公司從德國默克回購了Pamiparib海外權(quán)利。

　　目前Pamiparib多項臨床試驗正在開展當(dāng)中，進入臨床III期的有一線鉑敏感胃癌和二線鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌維持治療。不過由于入組低于預(yù)期，百濟已經(jīng)把Pamiparib對一線鉑敏感胃癌臨床研究降為II期。

　　PARP指聚腺苷二磷酸核糖聚合酶對DNA損傷修復(fù)發(fā)揮作用，目前PARP最主要的治療機制是 BRCA1/2突變細胞的合成致死。合成致死是指DNA鏈?zhǔn)艿綋p傷時，PARP-1和BRCA1/2蛋白會共同修復(fù)受損DNA鏈。BRAC突變主要生在在乳腺癌和卵巢癌患者，前列腺癌、胃癌等實體瘤也均有涉及。從患者群體來看，PARP抑制劑的應(yīng)用前景十分廣泛。且隨著聯(lián)用方案及適應(yīng)癥拓展，PARP抑制劑有望成為小分子廣譜抗癌藥，具備良好的市場前景。

　　目前全球有四款PARP抑制劑，主要用于治療卵巢癌及乳腺癌。包括奧拉帕利（Lynparza）、盧卡帕利（Rubraca）、尼拉帕利（Zejula）和他拉唑帕利（Talzenna）。全球首款PARP抑制劑——阿斯利康的奧拉帕利于2014年12月獲 FDA 批準(zhǔn)上市，于2018年8月獲得NMPA批準(zhǔn)進口上市。2018 年奧拉帕利全球銷售額為6.47億美元，同比增長 118%。

　　目前國內(nèi)PARP抑制劑處于起步階段，除阿斯利康 PARP 制劑奧拉帕利外，暫無國產(chǎn)產(chǎn)品上市。國產(chǎn)PARP抑制劑中，恒瑞醫(yī)藥的氟唑帕利已經(jīng)申報NDA、百濟神州BGB-290膠囊、再鼎醫(yī)藥Niraparib膠囊進入臨床 3 期，其余均處于臨床早期階段。

　　有券商假設(shè) PARP抑制劑在卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌的滲透率達到50%，非小細胞肺癌、尿路上皮癌滲透率達到10%，Pamiparib 市場份額在15%-20%之間，預(yù)計其銷售峰值將達到34億元。

　　2 合作管線

　　百濟神州除了自有管線外還存在大量合作管線，這些合作管線又分為兩種模式：一是海外制藥巨頭企業(yè)的戰(zhàn)略合作；二是通過BD團隊對國外一些biotech公司的處于開發(fā)后期的前沿新藥的國內(nèi)權(quán)益進行投資。

　　2.1 巨頭戰(zhàn)略合作

　　百濟神州從創(chuàng)立之初就十分重視與國際醫(yī)藥巨頭的合作。

　　2013年，百濟神州將兩個在研產(chǎn)品 Pamiparib（PARP抑制劑）、Lifirafenib（RAF抑制劑）海外權(quán)益出售給德國默克，獲得里程碑費用6.65億美元，解決了公司發(fā)展初期資金問題。

　　2017年，百濟神州完成與新基的交易，將其PD-1替雷利珠單抗的部分海外權(quán)益的出售給新基，獲得了新基 2.63億美元的預(yù)付款、1.50億美元的股權(quán)投資以及新基三個商業(yè)化產(chǎn)品（來那度胺、白蛋白紫杉醇、阿扎胞苷）在中國的權(quán)益及 1 種在研藥物（Avadomide）在中國區(qū)的授權(quán)許可，這筆交易在2019年因新基被百時美施貴寶收購而終止，但百濟神州依然保留了三個商業(yè)化產(chǎn)品的中國運營權(quán)，且獲得1.5億美元的違約金。

　　2019年，百濟神州與跨國制藥公司安進進行戰(zhàn)略合作，百濟神州獲得27億美元股權(quán)融資（安進以27億美元現(xiàn)金購入百濟神州20.5%的股份）、獲得安進三個商業(yè)化產(chǎn)品地舒單抗、卡非佐米、倍林妥莫雙抗在中國5-7年的部分商業(yè)化權(quán)益，在此期間，兩家公司將平等分享利潤和損失。同時獲得在全球范圍內(nèi)與安進共同開發(fā)其腫瘤領(lǐng)域20個在研產(chǎn)品的權(quán)益（包括潛在重磅新藥 AMG510）。

　　未來，安進在研的20款抗腫瘤藥物如果有任何一款在中國獲批上市，百濟神州將會在獲得批準(zhǔn)后長達7年的商業(yè)化權(quán)利，并可以永久保留總計至多6款藥物（不包括AMG 510）的中國權(quán)益。雙方于商業(yè)化期間平分利潤和和虧損。商業(yè)化期滿后，百濟神州有權(quán)保留一種產(chǎn)品，并獲得未保留產(chǎn)品額外5年的在中國的特許使用費。百濟神州將與安進共同承擔(dān)全球范圍內(nèi)的開發(fā)費用，合作期間貢獻的開發(fā)服務(wù)和現(xiàn)金總價值至多為12.5億美元。

　　目前地舒單抗已于中國獲得批準(zhǔn)，而卡非佐米和倍林妥莫雙抗正處于后期臨床開發(fā)階段和 NDA 階段。通過與安進的合作，百濟神州在 2020 年預(yù)計將擁有8款商業(yè)化產(chǎn)品和30 個以上的在研品種。

　　百濟神州之前因為全球臨床策略已經(jīng)消耗了大量研發(fā)資金，而通過與安進的合作一方面獲得了商業(yè)化所需的資金，一方面公司獲得了安進的商業(yè)化和在研產(chǎn)品的權(quán)益，大大增強了公司的管線厚度，可謂是神來之筆。

　　具體到安進的三個商業(yè)化產(chǎn)品地舒單抗、卡非佐米、倍林妥莫雙抗上。

　　地舒單抗海外適應(yīng)癥為多發(fā)性骨髓瘤及實體骨瘤轉(zhuǎn)移、骨巨細胞瘤和高鈣血癥。同成分的另一商品名藥品 Prolia的適應(yīng)癥為：骨質(zhì)疏松癥等。有券商測算地舒單抗可能在中國實現(xiàn)約20 億元峰值銷售。

　　卡非佐米是一種蛋白酶體抑制劑，海外適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤。有券商測算卡非佐米有望實現(xiàn)接近10億元峰值銷售額。

　　倍林妥莫雙抗是一種抗CD19 x 抗CD3 雙特異性（BiTE）抗體，用于微小殘留病+前體B細胞急性淋巴細胞白血病和復(fù)發(fā)或難治性前體B細胞急性淋巴細胞白血病的治療。其治療領(lǐng)域較窄，有券商測算其峰值銷售額約為2億人民幣。

　　總而言之，與國際制藥巨頭的戰(zhàn)略合作貫穿百濟發(fā)展始終，顯著的帶動了公司的發(fā)展和管線厚度，而且使公司在重磅產(chǎn)品未能商業(yè)化前期能夠繼續(xù)保持高額研發(fā)支出，降低了公司的風(fēng)險。

　　2.2 biotech產(chǎn)品合作

　　公司在與國際制藥巨頭的戰(zhàn)略合作的同時，公司也很重視與biotech公司通過產(chǎn)品引進達成產(chǎn)品合作，布局潛力產(chǎn)品并增強與自有管線聯(lián)用協(xié)同。

　　公司從Mirati引進Sitravatinib在亞洲（日本除外）、澳大利亞和新西蘭地區(qū)開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化獨家權(quán)益，Sitravatinib是一款在研VEGF抑制劑，與公司核心產(chǎn)品替雷利珠單抗聯(lián)用有望在多個適應(yīng)癥解決PD-1 不應(yīng)答及 PD-1 耐藥患者的需求。

　　百濟還引進Zymeworks的ADC藥物ZW25、ZW49，布局乳腺癌領(lǐng)域潛在Best-in-Class的HER2 抗體類及HER2抗體-ADC類藥物。公司還引進了BioAtlas的條件性激活CTLA-4單抗，解決PD-1與CTLA-4聯(lián)用的毒性及耐受問題。

　　同時公司還會引進一些罕見病特效藥的中國權(quán)益，司妥昔單抗和地努圖希單抗。其中司妥昔單抗用于治療多中心性巨大淋巴結(jié)增生癥，地努圖希單抗用于治療兒童高風(fēng)險神經(jīng)母細胞瘤。百濟還與Leap公司合作了DKN-01項目，DKN-01聯(lián)合帕博利珠單抗主要二線治療胃癌。

　　值得肯定的是，百濟通過與biotech公司產(chǎn)品合作，一方面布局了ZW49等潛力產(chǎn)品，一方面從聯(lián)用協(xié)同的角度完善了自有管線，優(yōu)秀的BD能力值得肯定。

　　做空始末與戰(zhàn)略問題

　　去年9月，做空機構(gòu)J Capital Research發(fā)布對百濟神州做空報告，稱其虛增了60%的銷售收入。J Capital Research對百濟的核心指控認為其存在以廣州百濟神州為主體進行的返銷行為。事后百濟否認了相關(guān)指控，給出了廣州公司的相關(guān)信息并且對2017年Q4銷售數(shù)據(jù)進行了解釋。

　　但是也有一些問題值得重視。公司龐大的研發(fā)支出轉(zhuǎn)化效率問題可能是百濟所有問題的核心。對于研發(fā)效率問題，百濟用研發(fā)費用和三期臨床數(shù)量的對比來說明公司的研發(fā)效率。

　　如上圖所示：可以看出百濟和恒瑞臨床三期數(shù)量接近，但是百濟研發(fā)費用接近恒瑞的二倍。而且與恒瑞相比，百濟的一二期臨床試驗較少，也就是說考慮到一二期數(shù)量的話，百濟的單位研發(fā)效率更低。考慮到公司BTK與PD-1均非FIC產(chǎn)品，百濟在拓展適應(yīng)癥臨床試驗上砸下重金，未來投入產(chǎn)出比是否能夠保證？而且與FIC伊布替尼在華氏巨球蛋白血癥（WM）頭對頭試驗的失敗已經(jīng)為公司未來商業(yè)化前景蒙上了些許陰影。那么回過頭來看，百濟當(dāng)初高舉高打，全球研發(fā)和臨床的戰(zhàn)略是否合理或仍需思考。

　　此外，由于國內(nèi)醫(yī)保談判和采集的推進，百濟目前從新基處獲得的管線亦面臨較大降價壓力。其中百濟神州首席財務(wù)官兼首席戰(zhàn)略官梁恒在做空澄清電話會上表示，在新基的三個產(chǎn)品當(dāng)中，來那度胺由于納入國家醫(yī)保，價格已經(jīng)有較大幅度下降。

　　2020年1月，白蛋白紫杉醇在第二批國采談判中價格也大幅下調(diào)。因此未來百濟已有商業(yè)化管線可能面臨一定壓力，在商業(yè)化受影響背景下，公司在資本支出方面是否應(yīng)該更加審慎呢？希望未來百濟能給出更好的答卷。

　　不過，盡管公司巨虧，股東損失嚴(yán)重，但是百濟管理層卻已經(jīng)開始套現(xiàn)。J Capital Research指出管理層似乎對百濟神州的信心不足，因為自股票禁售期滿以來，公司高管和董事共拋售了3.22億美元的股票，僅CEO就賣出了1.885億美元的股票。

　　對此項指控，百濟神州首席財務(wù)官兼首席戰(zhàn)略官梁恒則強調(diào)，管理層已出售的股票比做空報告所聲稱的要少一半。在這份報告中被列出的管理層和董事會成員，只出售了約為總持股的18%。CEO歐雷強僅賣出了總持股的16%。在售出之后，他仍然持有公司10%的股權(quán)。CEO和其他的管理層，都有很多并將持續(xù)持有公司的股權(quán)。管理層權(quán)益與投資人的權(quán)益都是一致的。

責(zé)任編輯：公司觀察