腦卒中領(lǐng)域獲批創(chuàng)新藥 研發(fā)歷時12年

　　瞿依賢/文

　　全球腦卒中治療領(lǐng)域迎來獲批創(chuàng)新藥。2020年9月18日，全國神經(jīng)內(nèi)科年會期間，國家1類新藥先必新R（通用名：依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液）在北京舉辦上市發(fā)布會，由此開始商業(yè)化銷售。

　　先必新由先聲藥業(yè)歷時12年研發(fā)，臨床數(shù)據(jù)顯示，這款藥可顯著降低急性缺血性腦卒中（AIS）引發(fā)的腦神經(jīng)損傷，并將現(xiàn)有治療時間窗從24小時延長至48小時。

　　Ⅲ期入組1194例患者

　　由于具有重大臨床價值，依達(dá)拉奉右莰醇注射液濃溶液先后兩次獲得國家重大新藥創(chuàng)制專項支持，分別為2013年十二五“重大新藥創(chuàng)制”專項和2019年“重大新藥創(chuàng)制”專項。2018年12月還獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）優(yōu)先審評資格。

　　今年7月30日，先必新獲NMPA批準(zhǔn)上市，批準(zhǔn)文號是“國藥準(zhǔn)字H20200007”，獲批適應(yīng)癥為改善急性缺血性腦卒中所致的神經(jīng)癥狀、日常生活活動能力和功能障礙。

　　先必新的Ⅲ期臨床試驗是多中心、隨機、雙盲、平行、陽性對照研究，也是國內(nèi)治療AIS為數(shù)不多的大規(guī)模臨床試驗。上市發(fā)布會上，擔(dān)任Ⅲ期臨床試驗PI（主要研究者）的首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院院長王擁軍教授對數(shù)據(jù)進(jìn)行了解讀，入組1194例患者的試驗結(jié)果表明，對于發(fā)病48小時以內(nèi)的AIS患者，即使與已有明確療效的神經(jīng)保護(hù)劑依達(dá)拉奉相比，先必新仍具有顯著優(yōu)勢，可進(jìn)一步改善神經(jīng)功能結(jié)局，提升療效。

　　具體來說，III期臨床試驗主要評價依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液相比依達(dá)拉奉注射液治療急性缺血性卒中的有效性和安全性。

　　該研究計劃入組1200例發(fā)病時間在48小時之內(nèi)的急性缺血性卒中患者，按照1:1比例隨機分配進(jìn)入依達(dá)拉奉右莰醇組或依達(dá)拉奉組，每組600例。接受依達(dá)拉奉右莰醇37.5mg（依達(dá)拉奉30mg，右莰醇7.5mg）或依達(dá)拉奉30mg靜脈注射給藥，每日兩次，給藥間隔12小時，連續(xù)用藥14天。觀察并隨訪至給藥后第90天，對第14、30、90天卒中后相關(guān)量表進(jìn)行評分，并對試驗期間安全性進(jìn)行隨訪。

　　除6例受試者未接受研究藥物治療，總計1194例納入全分析集，其中599例納入依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液治療組，595例納入依達(dá)拉奉治療組。

　　全分析集顯示，依達(dá)拉奉右莰醇組治療第90天mRS評分≤1分的患者比例顯著高于依達(dá)拉奉組。依達(dá)拉奉右莰醇組為65.61%（393/599），依達(dá)拉奉組為57.48%（342/595），兩組間差異為8.13%，具有統(tǒng)計學(xué)意義。以治療第90天mRS評分≤1分的患者比例為因變量，以基線mRS患者比例、年齡、性別、既往卒中史和治療距發(fā)病時間為協(xié)變量建立多因素Logistic回歸模型，依達(dá)拉奉組較依達(dá)拉奉右莰醇組的優(yōu)勢比（OR）為0.695，具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。

　　對此，王擁軍表示：先必新在2015年全國45家醫(yī)院啟動了驗證臨床效果的Ⅲ期臨床試驗，結(jié)果證明了新的神經(jīng)保護(hù)劑先必新優(yōu)于傳統(tǒng)的神經(jīng)保護(hù)劑，這是近5年來神經(jīng)保護(hù)劑的一個巨大進(jìn)步。希望在未來能有更多的臨床醫(yī)生參與上市后的評價，為中國腦血管病新藥發(fā)展注入新的活力，為中國腦血病患者帶來新的希望。

　　中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)科主任、中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會候任主任委員曾進(jìn)勝在上市發(fā)布會上表示：神經(jīng)系統(tǒng)疾病種類繁多，病因和發(fā)病機制相當(dāng)復(fù)雜，自由基損傷和炎癥反應(yīng)是其中的重要因素，先必新具有清除自由基、抑制炎癥反應(yīng)雙重機制，期待在更多領(lǐng)域能深入探索，惠及更多患者。

　　此外，世界卒中協(xié)會主席、STROKE雜志前任主編MarcFisher教授為現(xiàn)場與會專家分享了取栓治療中神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)修復(fù)藥物的應(yīng)用，并對先必新的上市表示祝賀，他表示希望先必新能應(yīng)用于國外卒中患者。

　　先必新上市儀式環(huán)節(jié)后，為進(jìn)一步加強腦血管病全程管理領(lǐng)域的學(xué)術(shù)研究、交流與合作，推動中國腦血管病全程管理領(lǐng)域的科研事業(yè)發(fā)展以及診療水平的提高，先聲藥業(yè)宣布，與中國卒中學(xué)會合作支持的“中國卒中學(xué)會腦血管病全程管理項目啟航基金”項目正式發(fā)布。

　　先聲藥業(yè)期望以此為契機，不斷提升腦血管病領(lǐng)域科研水平，與更多的臨床醫(yī)生共同推動中國腦血管病領(lǐng)域的科研發(fā)展，為更多腦血管病患者得到更有效治療一起努力。

　　首期課題申請將于2020年9月開放，研究者可通過中國卒中學(xué)會官網(wǎng)“國卒中學(xué)會官網(wǎng)啟航基金項目專區(qū)”申請，項目委員會成員將根據(jù)選題、內(nèi)容、設(shè)計、團(tuán)隊和預(yù)算五大方面綜合評分，鼓勵具有創(chuàng)新性、前瞻性、時效性和學(xué)科價值的優(yōu)秀科研項目。

　　為了提升目標(biāo)醫(yī)生的科研思維以及對科研的認(rèn)知，幫助目標(biāo)醫(yī)生查缺補漏，完善課題，基金會還將定期開展12場科研培訓(xùn)會，由區(qū)域評審負(fù)責(zé)人對申請課題的基層醫(yī)院開展研究方法、數(shù)據(jù)統(tǒng)計等進(jìn)行系統(tǒng)培訓(xùn)。

　　延長治療窗口

　　近年來，卒中已成為導(dǎo)致中國居民死亡的主要原因之一，2018年發(fā)布的第4版《中國腦卒中防治報告》指出，中國每5位死亡者中至少有1人死于卒中。中國卒中死亡人數(shù)約占全球卒中死亡人數(shù)的三分之一，而帶病生存的卒中患者在中國已高達(dá)1300萬。《全球疾病負(fù)擔(dān)研究》估計，隨著人口老齡化的日益加劇，中國已成為卒中終生風(fēng)險最高和疾病負(fù)擔(dān)最重的國家，高達(dá)39.3%。腦卒中給中國帶來的社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)達(dá)1000億元/年。

　　腦卒中的救治具有高度的時間依賴性，患者接受救治的時間每延遲1分鐘，將丟失190萬神經(jīng)元及140億神經(jīng)突觸丟失或功能損壞。因此，腦卒中的救治中很重要的一部分是保護(hù)患者的神經(jīng)元，以減少腦卒中死亡及傷殘損失，降低社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

　　對于占比超過八成的最常見卒中類型——缺血性腦卒中的治療，近年來溶栓、血管內(nèi)治療等血管再通技術(shù)已經(jīng)取得了較大進(jìn)展，在時間窗內(nèi)能夠接受溶栓治療的患者比例達(dá)到24%。但是，仍有七成以上患者錯過時間窗或存在出血風(fēng)險，這就導(dǎo)致他們無法使用只適用于急性缺血性腦卒中的溶栓治療。血管再通率提高患者臨床獲益比例較低的矛盾，仍是目前臨床實踐中面臨的重要問題。因此，還需要進(jìn)一步研究腦卒中的神經(jīng)損傷及修復(fù)機制，并尋求有效治療策略。

　　炎癥是缺血性卒中的潛在治療靶點，其與興奮性毒性、氧化應(yīng)激等各個因素之間相互促進(jìn)形成惡性循環(huán)通路，致使損傷加重，進(jìn)而導(dǎo)致梗塞灶擴大、神經(jīng)細(xì)胞受損、腦水腫等。

　　右莰醇是新型的炎癥抑制藥物，能有效抑制炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的細(xì)胞因子和炎癥蛋白表達(dá)，并能激活GABAa受體，阻斷以上惡性循環(huán)通路，進(jìn)而減少細(xì)胞凋亡和細(xì)胞壞死，保護(hù)血腦屏障，減輕腦水腫，從而減輕缺血再灌注損傷。

　　依達(dá)拉奉是一種高效的自由基清除劑和抗氧化劑（清除羥自由基、一氧化氮自由基和ONOO－離子），于2001年6月在日本正式獲批作為腦卒中的治療藥物上市，可有效改善卒中患者預(yù)后。2004年，先聲藥業(yè)全球第二家上市必存R（依達(dá)拉奉注射液），成為國內(nèi)暢銷的依達(dá)拉奉藥物品牌。

　　目前，依達(dá)拉奉已納入國內(nèi)外多部權(quán)威指南、臨床路徑。基于其清除自由基，抑制氧化應(yīng)激損傷的確切機制，依達(dá)拉奉在罕見病肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）中的應(yīng)用也獲得快速發(fā)展，并在日前獲批國內(nèi)ALS的適應(yīng)癥。

　　先必新（依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液）以4:1的配比組合，科學(xué)配伍了兩種活性成分：依達(dá)拉奉和右莰醇，應(yīng)用兩種成分清除自由基、抗炎以及保護(hù)血腦屏障等多重作用機制，可顯著降低急性缺血性腦卒中引發(fā)的腦神經(jīng)損傷，是兩種成分的首次成藥。III期臨床試驗數(shù)據(jù)表明，對比單方依達(dá)拉奉注射液，依達(dá)拉奉右莰醇顯示出明確的療效優(yōu)勢、臨床安全性相似，并大幅度將現(xiàn)有治療時間窗從24小時延長至48小時，這對國內(nèi)卒中治療來說意義重大。

　　資料顯示，先必新于2007年開始立項，至今擁有8項發(fā)明專利，核心專利在美國、日本、澳大利亞、加拿大、歐洲、中國香港等國家和地區(qū)獲得授權(quán)。

　　（瞿依賢/文）

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責(zé)任編輯：劉玄逸