藥企“揩油”瑞德西韋商機 仿制合規性存疑

　　本報記者/高瑜靜/北京報道

　　對戰新冠病毒的潛在藥物瑞德西韋（Remdesivir）尚處于臨床試驗中，宣布成功仿制開發瑞德西韋的上市公司卻股價跌宕，落得一地雞毛。

　　近日，上交所分別作出對博瑞醫藥（688166.SH）予以監管關注的決定和時任董秘王征野予以通報批評的決定，對物產中大（600704.SH）及時任董秘陳海濱予以通報批評。深交所則對海南海藥（000566.SZ）出具警示函。

　　三家上市公司被監管處罰，導火索均與不準確披露瑞德西韋研制近況相關，違反了《股票上市規則》。

　　公告在前，處罰隨至。前后之間，A股市場情緒被瑞德西韋概念準確“點燃”。博瑞醫藥2月14日創下72.38元/股的股價峰值，相比披露公告前2月11日的收盤價漲幅達66.66%。海南海藥公告后的首個交易日，開盤不久即以34.9萬手封死漲停板，2月18日股價攀升至10.29元/股的峰值。物產中大2月13日在“上證 e 互動”平臺回答投資者提問時提及子公司生產瑞德西韋項目后，公司股價在當天創歷史新高至5.82元/股。

　　暗潮涌動間，專利授權及合格生產的考驗，橫貫在有意仿制瑞德西韋的中國藥企面前。

　　專利強制許可

　　交易所在對博瑞醫藥、物產中大、海南海藥監管處罰時，均在相關文件中指出，涉事上市公司沒有獲得美國Gilead公司授權。

　　所謂授權，指的是美國吉利德（Gilead）研發瑞德西韋過程中所申請專利的授權。

　　根據國家知識產權局2月14日公布的《抗擊新型冠狀病毒肺炎專利信息研報》，在2011年至2018年間，吉利德公司就瑞德西韋共申請了9項專利。

　　此前，北京務實知識產權發展中心主任程永順告訴《中國經營報》記者：“一般而言，一個新藥需要經過國家藥監局對安全性、可靠性及生產穩定性等技術性指標進行嚴格審查批準后才能生產上市。如果是有專利的新藥，仿制藥企只有在專利權人的專利藥品獲準上市后，才能考慮向權利人提出相關藥品的專利授權許可。”

　　不過，隨著新冠肺炎疫情在全球持續蔓延擴散，世界貿易組織（WTO）成員國一致通過的“多哈宣言”中的專利藥品強制實施許可制度，也被越來越多提及。

　　據一位熟悉全球生物制藥業務的業內人士稱，“很多國家都有藥品專利強制許可的法律，即當與公共健康相關的重大災難發生，藥品生產企業可以申請免除專利限制，由國家授權來進行仿制，這是各個國家通用的做法。”

　　事實上，上一次我國出于公共健康目的，實施專利強制許可的藥品，是吉利德研發的抗病毒藥物磷酸奧司他韋（Oseltamivir Phosphate，商品名“達菲”）。

　　磷酸奧司他韋是由吉利德研發、羅氏全球商業化的一種專利原研藥，對甲型流感，乙型流感，H5N1、H9N2等亞型禽流感病毒引起的流行性感冒有治療和預防的作用。2005年流感大規模暴發時，磷酸奧司他韋一度被世界衛生組織推薦用于高致病性禽流感防治中，世界多國將其列為儲備藥物之一。

　　彼時，在政府強制生產許可的壓力下，羅氏制藥分別于2005年、2006年將磷酸奧司他韋的生產銷售授權給上海醫藥集團和深圳市東陽光實業發展有限公司。根據當時的協議，兩家中國企業生產的磷酸奧司他韋只能供應國家收儲和政府采購，而羅氏制藥的原研產品則繼續在商業渠道銷售。

　　實際上，按照制藥界的國際慣例，授權生產時，授權方需向專利擁有方支付一定的“權利金”和“生產許可費”。但在通過專利強制許可方式獲得磷酸奧司他韋生產、銷售權的兩家中國藥企，對這一期間的許可費一直語焉不詳。不過，深圳市東陽光實業發展有限公司旗下的東陽光藥（01558.HK）2017年2月9日披露的一份公告中稱，“公司根據銷售額向磷酸奧司他韋許可方支付專利費。控股股東獲許可使用相關磷酸奧司他韋專利，直至期限屆滿（核心專利已于2017年到期）或已宣布無效。最后一份專利將于2024年3月10日屆滿。”

　　一位不愿具名的藥品專利研究人士告訴記者，近兩年來，國家知識產權局和藥監局就藥品專利強制許可，做了具體實施細節的課題研究，但沒有出臺新規定。現有規定源于《中華人民共和國專利法》及2012年施行的《專利實施強制許可辦法》，法規細則在國家知識產權局的官網上有公示。

　　記者查閱公開資料發現，2012年5月1日施行的《專利實施強制許可辦法》中，第二章“強制許可請求的提出與受理”中第六條、第七條涉及公共利益及藥品情況。

　　第六條規定，“在國家出現緊急狀態或者非常情況時，或者為了公共利益的目的，國務院有關主管部門可以根據專利法第四十九條的規定，建議國家知識產權局給予其指定的具備實施條件的單位強制許可。”

　　上述法規中提及的專利法，實為2009年10月1日施行版本，其第四十九條與上述規定基本一致。

　　“實施藥品專利強制許可的主要程序是，有企業提出申請，國家審批是否符合公共健康危機規定的條件，如果審評通過，由實施方和權利人商定許可費，然后實施，危機消除后即停止使用。如果有爭議還可以提出行政訴訟”，上述藥品專利研究人士說道。

　　廈門大學知識產權研究院院長林秀芹等人在《利用專利強制許可應對當前公共健康問題的建議——以新型冠狀病毒（2019-CoV）疫情為例》中指出，“我國啟動強制許可有兩種渠道：第一，具有生產能力的企業向國家知識產權局申請強制許可；第二，公共健康主管部門建議，國家知識產權局決定向公共健康主管部門指定的單位簽發強制許可。”

　　仿制程序存疑

　　除專利授權外，被監管處罰的三家上市公司的商業化批量生產資質存疑。

　　博瑞醫藥2月12日披露的《關于抗病毒藥物研制取得進展的公告》稱，“公司成功開發了瑞德西韋原料藥合成工藝和制劑技術，并已經批量生產出瑞德西韋原料藥，瑞德西韋制劑批量化生產正在進行中。”

　　海南海藥2月15日公告稱，“公司已經完成瑞德西韋制劑的第一批生產，并已具備年產 350 萬支的規模化生產能力。”

　　物產中大2月13日上午，在“上證 e 互動”平臺回答投資者提問時稱，公司控股子公司江蘇科本藥業有限公司的“抗新型冠狀病毒肺炎特效藥瑞德西韋10T/制劑1000萬支”項目處于政府行政審批備案后開工前階段。

　　某藥企醫藥研究院負責人告訴記者，一般情況下，仿制藥研究申報流程包括至少八個步驟，分別是：一、確定參比制劑（即“被仿制的原研藥或同類仿制藥”）；二、獲得權利人的專利授權；三、向藥審中心提交參比制劑遴選申請；四、進行非臨床研究，包括處方工藝研究（小試初步驗證工藝、中試驗證工藝、適用于商業化生產的大規模生產驗證工藝）、質量研究、穩定性研究、藥理毒理研究；五、向藥監局遞交藥品臨床試驗申請；六、進行臨床生物等效性實驗；七、接受現場核查（包括動態三批現場工藝檢查，以確認全部工藝過程符合提交的注冊工藝）；八、臨床試驗數據合格后，申請藥品注冊上市批件。

　　根據交易所的監管處罰文件所述，博瑞醫藥、物產中大進行的瑞德西韋研制，均屬于非臨床研究階段。具體地，博瑞醫藥正在進行的是，瑞德西韋研發中小試、中試等批次的試驗性生產。物產中大子公司進行的，則是瑞德西韋研制的項目立項備案（包括產品研發、臨床試驗階段）。

　　記者從某藥企研發事業部項目管理部總監處了解到，仿制藥研發的前期準備中，都會采購參比制劑及原料，在實驗室條件下用實驗系統進行試驗，包括處方工藝摸索、小規模試生產驗證工藝、中試生產及工藝驗證以及評價藥物安全性、穩定性有關的其他試驗。一般來說，這些試驗產品不涉及商業化生產、銷售，所以不在原研藥專利維權機制內。

　　根據國家藥監局2019年3月發布的《化學仿制藥參比制劑遴選與確定程序》規定，仿制藥生產及研發企業在研究前，應通過參比制劑遴選申請平臺向國家藥監局藥品審評中心提出申請。

　　記者查詢國家藥監局藥品審評中心平臺上的公示信息，未發現與瑞德西韋相關的參比制劑申請登記。

　　《化學仿制藥參比制劑遴選與確定程序》規定，仿制的原研藥品主要由以下幾類：一是國內上市的原研藥品，二是經審核確定的國外原研企業在中國境內生產或經技術轉移生產的藥品，三是未進口原研藥品。

　　上述熟悉全球生物制藥業務的業內人士分析指出，國內藥企如果要合規仿制瑞德西韋，那很可能是通過吉利德公司技術轉移授權給中國藥企進行仿制。如果是通過技術轉移渠道來做瑞德西韋的仿制藥，獲得授權的中國藥企，只需要在預備生產瑞德西韋的工廠進行穩定性研究，通過試驗了解制劑在溫度、濕度、光線照射等各種環境因素的影響下的變化，經過藥監部門現場工藝檢查合格后，才能最終向藥監局申報上市，再投入生產。

　　“學徒能否出師要通過考試。”該業內人士說道。

　　據悉，瑞德西韋抗新型冠狀病毒的兩項臨床試驗目前仍在武漢進行，受試者在陸續入組。

　　兩項試驗的設計完成時間分別在4月底和5月初。

責任編輯：張國帥