·“從現(xiàn)實角度看，禮來的Donanemab和渤健/衛(wèi)材的Lecanemab都談不上真正打開了阿爾茲海默癥的大市場。誰能盡快完成FDA全面上市申請（BLA）并獲得批準(zhǔn)，誰就可能成為第一個真正打開阿爾茲海默癥廣闊商業(yè)市場的藥物。”
今年我們可能會看到一些市場巨大的疾病領(lǐng)域迎來多個藥物的巔峰對決，例如在肥胖癥上，諾和諾德的網(wǎng)紅減肥針?biāo)黢R魯肽很快將迎來禮來的替西帕肽的挑戰(zhàn)；而阿爾茲海默癥可能也將有兩個機理類似的新藥獲得FDA批準(zhǔn)，進入這一藍海市場。同一個疾病里，同時或接近同時出現(xiàn)兩個重磅藥物并不常見，借此機會，打算寫寫這些重磅藥物對決的文章。今天借禮來阿爾茲海默癥新藥三期成功的東風(fēng)，說說渤健/衛(wèi)材的Lecanemab和禮來的Donanemab即將開始的競爭。
因各種原因（比如科學(xué)，比如健康，或者更多的，可能是股票投資）關(guān)注新藥研發(fā)領(lǐng)域的人，今天（當(dāng)?shù)貢r間5月3日）應(yīng)該都被阿爾茲海默癥的一個新藥刷屏了：禮來的阿爾茲海默癥新藥——清除β淀粉樣蛋白的抗體藥Donanemab的三期臨床試驗成功了：
禮來宣布其阿爾茨海默癥新藥Donanemab三期臨床實驗成功。本文作者供圖這是自渤健/衛(wèi)材的Lecanemab后，又一個在三期臨床試驗展示有效性的阿爾茲海默癥藥物。Donanemab和Lecanemab從作用機理上都是清除阿爾茲海默癥的經(jīng)典病理標(biāo)記——β淀粉樣蛋白，也都是大分子抗體藥。
阿爾茲海默癥是最常見的神經(jīng)退行性疾病，也是對社會健康負擔(dān)最重的疾病。這一領(lǐng)域的新藥無疑將被廣泛關(guān)注，而伴隨著各自的產(chǎn)品成功突破三期臨床試驗，渤健/衛(wèi)材與禮來，這兩隊三家在阿爾茲海默癥領(lǐng)域押上重注的藥企，很可能在近期迎來該領(lǐng)域從未發(fā)生過的巔峰對決。
如文章開頭所言，很多人關(guān)注這兩個阿爾茲海默癥領(lǐng)域的新藥，是出于炒股投資，像網(wǎng)上很容易找到各種分析。只不過以投資來謀求價值回報受很多影響因素，我不認為我有資格（同時也沒有興趣）做此類分析。因此，本文不是任何投資分析，只是分析這兩個潛在的重磅新藥間即將發(fā)生的巔峰對決里，一些在新藥研發(fā)推廣上值得關(guān)注、值得思考的地方。
誰更有效？
禮來的Donanemab這次引發(fā)廣泛關(guān)注，一大原因是有效性數(shù)據(jù)亮眼，像不少新聞標(biāo)題直接是延緩認知衰退35%。一些分析文章也從此類數(shù)字推算Donanemab的有效性高于Lecanemab。
兩個藥針對的都是阿爾茲海默癥早期（癥狀上都還只有輕度認知障礙）且通過大腦影像證實存在β淀粉樣蛋白沉積的患者。作用也都是通過清除β樣淀粉蛋白來延緩認知功能惡化。
類似的患者人群，類似的作用機制，再加上類似的治療目標(biāo)。這意味著兩個藥物的比拼很大程度上會取決于有效性、安全性上有沒有差異。而Donanemab報道的延緩認知衰退35%，數(shù)字上比Lecanemab的27%好看，這也使得一些互聯(lián)網(wǎng)分析師們推斷Donanemab有效性更高。只可惜，這種分析未必能說明Donanemab有效性更高，倒反映了某些互聯(lián)網(wǎng)分析師們水平確實不高。
不同臨床試驗的結(jié)果很難直接比較，特別是當(dāng)招募的受試者不同或者有效性評價指標(biāo)不同的時候。而Donanemab和Lecanemab的三期臨床試驗剛好把這兩項都占了。
從受試者上來說，禮來的Donanemab在招募受試者時檢測了患者腦部的Tau蛋白沉積。Tau的積累也被認為和阿爾茲海默癥的病程有關(guān)。禮來主要想做的是Tau積累只有中度的患者中，Donanemab有效性如何，最后試驗里三分之二的受試者屬于此類。35%認知障礙延緩的有效性，是在這部分中度Tau積累的受試者里取得的，如果加上剩下三分之一Tau積累更多的患者，有效性數(shù)字下降到了22%。
Lecanemab試驗沒有測Tau，不確定兩個藥物檢測的受試者有多大差異，讓兩個試驗很難比較。另外，Donanemab的35%以及22%有效性，采用的是禮來自己搞的認知障礙評估方法iADRS。該評估標(biāo)準(zhǔn)不那么常用，Lecanemab的試驗根本沒算iADRS，所以一些出得快的文章拿Donanemab的iADRS結(jié)果去比非常荒唐。
Lecanemab的主要試驗終點是更常用的CDR-SB。而看這個指標(biāo)，在Tau中度累積的受試者里，Donanemab延緩認知惡化是36%，加上Tau高度累積的所有受試者，延緩是29%。考慮到Lecanemab三期臨床試驗不確定Tau累積程度，很難說它取得的27%，和Donanemab比，到底是高是低，還是類似。
比更有效，還是比更安全？
有效性上目前很難判斷孰優(yōu)孰劣，可在安全性上，Donanemab很可能會引發(fā)新爭議。β淀粉樣蛋白抗體依賴大腦中的小膠質(zhì)細胞等免疫細胞來吞噬清除β淀粉樣蛋白。這一作用機理帶來了備受關(guān)注的不良反應(yīng)——ARIA，淀粉樣蛋白相關(guān)影像異常。ARIA顧名思義，就是在大腦影像上有異常，背后的原因是免疫細胞吞噬清除β淀粉樣蛋白時引發(fā)的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致了水腫（ARIA-E）、出血（ARIA-H）等不良反應(yīng)。
ARIA是目前所有β淀粉樣蛋白抗體藥都無法避免的副作用，而且看機理就會明白，這個副作用不是光拍出來的腦成像片子不好看的問題，腦部水腫、出血等都是可以引發(fā)嚴(yán)重后果的。
如何應(yīng)對ARIA甚至到底能不能有效應(yīng)對ARIA，是β淀粉樣蛋白抗體藥上市路途中，在安全性方面的最大爭議點。
在禮來公布的數(shù)據(jù)中，ARIA-E在用藥組的發(fā)生率是24%，有癥狀的ARIA-E是6.1%。而在Lecanemab的三期臨床試驗中，ARIA-E發(fā)生率是12.6%，有癥狀是2.8%。
ARIA-H方面，禮來公布的數(shù)據(jù)是發(fā)生率31.4%，而Lecanemab之前三期臨床試驗里是17.3%。這些安全性問題上，目前公布的數(shù)據(jù)可能會讓Donanemab處于劣勢。
當(dāng)然，和有效性一樣，兩個招募標(biāo)準(zhǔn)不同的試驗試驗比較安全性也有困難。Lecanemab試驗中安慰劑組的ARIA-H發(fā)生率是9%，而禮來Donanemab試驗安慰劑組ARIA-H發(fā)生率更高，達到了13.6%。
不過Donanemab面對的不僅僅是ARIA發(fā)生率從數(shù)字上看比Lecanemab高的問題。Donanemab的用藥組有兩名受試者因ARIA死亡，還有一人盡管尚未確定是ARIA致死，但是在嚴(yán)重的ARIA病癥后死亡。
Donanemab總共招募的受試者不到1800，由于是1：1隨機分配至用藥組與對照組，使用Donanemab的受試者不到900人。按公布的信息看，每治療300人可能要對應(yīng)一例ARIA導(dǎo)致的死亡，這必然會引來非議。
而且很現(xiàn)實的一點，Lecanemab不僅三期臨床試驗里的ARIA發(fā)生率數(shù)字好看得多，那個試驗里沒有受試者因ARIA死亡。
應(yīng)對ARIA是每個β樣淀粉蛋白抗體藥都須面對的挑戰(zhàn)，但Donanemab如今無疑有更大的急迫性去處理這一問題。而禮來最近開始展開Donanemab不同用藥療程的試驗以探索降低ARIA發(fā)生率與嚴(yán)重性，也可以佐證ARIA問題的嚴(yán)峻性。
Donanemab在ARIA上遇到比Lecanemab更大的問題有點令人意外。Lecanemab是每兩周注射一次，整個三期臨床試驗一直用藥；而Donanemab每四周注射一次，影像確認清除β淀粉樣蛋白到一定程度就停藥。這些差異照道理來說應(yīng)該讓Donanemab的不良反應(yīng)表現(xiàn)更輕微。
隨著β淀粉樣蛋白抗體藥在阿爾茲海默癥中的有效性被兩個不同的分子驗證，ARIA等不良反應(yīng)研究將成為熱點。
誰能先上市？
理論上來說，Lecanemab已經(jīng)上市——渤健/衛(wèi)材今年1月通過加速審批的方式獲得了FDA批準(zhǔn)。加速審批依賴的是分子標(biāo)記，即清除β淀粉樣蛋白的能力。禮來之前的試驗設(shè)計使得Donanemab申請加速審批上市失敗——除在受試者中展示清除β淀粉樣蛋白這一分子標(biāo)記物外，還需要一定時間的安全性跟蹤。Donanemab由于申請加速審批的安全性跟蹤時間不足被拒了。
也就是說，Donanemab還未上市，而Lecanemab名義上已經(jīng)上市了。可這種上市也只是名義而已。因為之前另一個β淀粉樣蛋白抗體Aducanumab獲得FDA加速上市審批時的一地雞毛，美國主要覆蓋老人的保險Medicare給所有β淀粉樣蛋白抗體藥來了個特殊對待：以分子標(biāo)記物為標(biāo)準(zhǔn)獲得加速審批的，除非在驗證有效性的臨床試驗里使用，一律不報銷。
阿爾茲海默癥的主要患者群體是老人，Medicare的這一政策意味著獲批FDA加速上市的β淀粉樣蛋白抗體藥在美國得不到支付方認可，沒有商業(yè)市場，等于沒上市。
因此，從現(xiàn)實角度看，Donanemab和Lecanemab都談不上真正打開了阿爾茲海默癥的大市場。誰能盡快完成FDA全面上市申請（BLA）并獲得批準(zhǔn)，誰就可能成為第一個真正打開阿爾茲海默癥廣闊商業(yè)市場的藥物。這方面Lecanemab具有絕對優(yōu)勢，它已經(jīng)遞交了全面上市申請，潛在的FDA決定日期是2023年7月6號，Donanemab預(yù)計到今年第二季度才能遞交FDA申請，即便走優(yōu)先審批通道，年底能獲批都將是奇跡。
而且這里還可能有進一步對Lecanemab有利的變數(shù)。Medicare之前設(shè)立的標(biāo)準(zhǔn)是針對Aducanumab這個在三期臨床試驗里有效性未能完全證實的藥物。Lecanemab獲得加速上市后出現(xiàn)了一個尷尬的局面：雖然和Aducanumab一樣是加速上市，可這個藥的三期臨床試驗確實成功了。
因此，如今要求Medicare解封Lecanemab的呼聲不小。例如，美國多個地方檢察官正在商議聯(lián)合起訴，要求Medicare開始為Lecanemab買單。如果在此類壓力下，Medicare以及其它商業(yè)保險轉(zhuǎn)向，那么Lecanemab很可能更早獲得先發(fā)優(yōu)勢。
之前由于Medicare的限制，渤健/衛(wèi)材都未下力做Lecanemab的商業(yè)推廣。以如今兩個藥的狀況看，短期內(nèi)Lecanemab的先手優(yōu)勢不可小覷，而Donanemab日后的追趕能力，很大程度上會取決于ARIA方面能否有改善。
是否值得的疑問
阿爾茲海默癥是對社會影響巨大的疾病，一旦有新藥能在這一廣闊市場里被認可、被接受，那么該藥無疑將成為重磅藥物。對于Donanemab和Lecanemab來說，成功的三期臨床試驗已經(jīng)讓它們無限接近撬開阿爾茲海默癥藍海市場的大門。可是這類藥物是否值得的爭議恐怕不會因此而消失，甚至可能在很長一段時間伴隨著β淀粉樣蛋白抗體藥。
別看Donanemab延緩認知能力惡化35%的數(shù)字表面上很好看，可是無論是Donanemab還是Lecanemab，它們做到的只是在一定程度上延緩患者惡化的速度——患者仍然在惡化。這些藥物沒有阻斷阿爾茲海默癥這一退行性疾病的“退行”。
ARIA等副作用帶來的安全性問題、抗體藥物高昂的價格、每隔幾周就要經(jīng)歷的藥物注射等等，都會讓這些藥的作用到底值不值，變得不那么容易判斷。
阿爾茲海默癥領(lǐng)域的一個看法是CDR-SB評分差別在0.5分以上算是具有臨床意義的差別。Lecanemab三期臨床試驗里，經(jīng)過18個月的用藥，Lecanemab組CDR-SB評分降低了1.21分，安慰劑組降低了1.66分，差距達到了27%，不算差，可絕對差距只有0.45分，不到0.5分。
在這方面，Donanemab倒可能有優(yōu)勢，在公布的數(shù)據(jù)里，18個月安慰劑組CDR-SB下降2.4分，按29%的延緩程度計算，絕對差距接近0.7分，過了0.5。只不過，從Lecanemab的少降低0.45到Donanemab的少降低0.7，不是靠藥物延緩認知功能惡化程度上的能力上有絕對差距，而是兩個試驗安慰劑組的惡化程度就有不同。
另外，CDR-SB可是0-18分的打分系統(tǒng)，4分以下屬于非常輕微的認知功能障礙：
CDR-SB打分系統(tǒng)。本文作者供圖Lecanemab試驗人群基線CDR-SB只有3.2分左右，Donanemab按招募標(biāo)準(zhǔn)看大概率也是類似。
從兩個藥都是延緩惡化CDR-SB分數(shù)20-30%的水平看，大概對應(yīng)的是用藥兩年，在本身認知障礙等癥狀極輕微的阿爾茲海默癥早期患者身上，延緩惡化半年的水平。
無論是Lecanemab還是Donanemab，能否真正打開阿爾茲海默癥的藍海市場，恐怕將取決于能否說服醫(yī)生、患者、支付方等思考角度各異的利益相關(guān)者（stakeholder），綜合有效性、安全性、經(jīng)濟性、便捷性等各個方面，這些藥物到底是否值得，或者在哪些患者中值得。
而這還遠不能算是板上釘釘?shù)氖拢矊⑹腔\罩在處于阿爾茲海默新藥巔峰的Lecanemab和Donanemab頭頂?shù)牟淮_定性。
（作者周葉斌，系美國阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校遺傳性博士，長期從事免疫學(xué)研究，目前在藥企從事新藥研發(fā)。本文首發(fā)于“一個生物狗的科普小園”微信公眾號，澎湃科技獲作者授權(quán)刊發(fā)。）
參考資料：
1.https：//investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-donanemab-significantly-slowed-cognitive-and-functional
2.https：//www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2212948
責(zé)任編輯：周唯
VIP課程推薦
APP專享直播
熱門推薦
收起
24小時滾動播報最新的財經(jīng)資訊和視頻，更多粉絲福利掃描二維碼關(guān)注（sinafinance）
