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來源： E藥經理人
5月4日，IDEA Pharma發布了全球制藥創新和發明指數，輝瑞和AZ分別位列兩個榜單的首位；創新指數今年變化頗大，以前十為例，BMS、BI、禮來等6家都是新進前十。作為中國唯一的代表，百濟神州分別錄得第18名、第7名，不過其在創新指數中下滑了12名，在發明指數中則守住了自己的位置。大冢制藥、德國默克、Alnylam和Argenx成為今年的新晉榜者。
“如果你想找一家Big Pharma發明一種新藥，你最好的選擇可能是阿斯利康。但如果你想把一種藥物推向市場，看到它產生收入——你最好的選擇可能是輝瑞。”這是IDEA Pharma發布的兩份指數所揭露的。
5月4日，IDEA Pharma發布了全球的“2023制藥創新和發明指數”，來評估全球TOP30制藥公司的創新性。據該機構統計，這30家公司在2022年全球總收入為9040億美元，其中1620億美元用于研發投入，有超過2500項臨床試驗正在進行中，涉及了1300多個新藥。2022年，他們拿到了包括孤兒藥、快速通道、優先審評、突破性療法等463項的監管加速，不過他們去年推出一項新藥的平均成本達到了46億美元。
制藥創新指數試圖回答了一個具有挑釁性的問題，“如果兩家制藥公司在早期階段獲得相同的分子，哪一家在開發和上市方面更好？”今年的數據揭示了，研發、財務和運營效率的成功與最終財務回報之間的差異。
盡管諾華在過去五年中每項獲批的研發成本最低，去年獲得了12項批準，但過去五年批準的產品收入貢獻比例不足10%。與之形成反差的是輝瑞，該公司每項批準的研發成本第二低，去年有9項批準，但在過去5年的批準貢獻了超過60%的收入。
這提醒了行業，精簡研發本身并不是衡量公司業績的良好指標：輝瑞的成功將高效的研發支出與近期更成功的研發管線結合起來。
而制藥發明指數，則通過聚焦于目前全球TOP30制藥管線中正在開發的新藥的廣度和深度，來檢驗其管線的發明和新穎性，即“誰在開發未來的關鍵藥物，擁抱研發中的科學與創新”。
發明指數通過評估，在研療法與已上市藥物的比例、處于臨床試驗階段的創新藥物數量、在研療法取得“創新性”藥政審評相關的資格認證、公司研發投入、新型管線藥品相關的關鍵事項的數量和規模，5項關鍵指標來綜合評估每個公司。
最終結果顯示，AZ繼續坐穩龍頭位置，強生和再生元擠掉禮來、BMS拿下前三。尤值得一提的是，再生元較上年上升了10名，成為發明指數TOP10中的新進者。同樣，新進者還有福泰制藥，從第15名前進至第10名。中國方面的創新代表僅有百濟神州一家，該公司在發明指數中穩住了第7名的位置。
放眼TOP30，表現最好的是GSK和諾和諾德，均較上年前進了13名。第一三共和Seagen也表現亮眼，排名上升都超過了10個名次。另外，Alnylam和Argenx新進TOP30。排名下滑最大的是艾伯維和安進，分別下降了15和13。
全球發明TOP1 VS中國發明TOP1
阿斯利康和百濟神州，作為發明指數中全球的TOP1和中國的TOP1，他們的創新力和背后的創新布局意味非凡。
2023年，AZ再次成為最具創新力的公司之一并非偶然。這家英國制藥巨頭連續第二年鞏固了其前3名的地位，在創新指數中排名第3，在2023年的發明指數中排名第1。
從數字來看，AZ是2022年增長最好的幾家MNC之一。值得一提的是，AZ的營收當中，超過10%的銷售額來自于過去三年內批準的藥物，這使得AZ在類似規模的公司中處于前50%的位置。深入觀察，阿斯利康的成功有據可依，其在將藥品推向市場方面（創新指數的核心指標），阿斯利康的研發成功率較高，為19%。
令人深刻的還有，AZ的研發管線情況——覆蓋范圍廣泛，多樣性，以及影響關鍵未滿足需求的潛力。這也使得該公司在今年的發明指數中名列第一。截至2022年底，公司擁有179個管線項目，其中155個處于臨床開發階段。雖然幾家MNC藥企也擁有類似廣泛的產品線，但AZ的不同之處在于，其產品有可能在疾病領域和未滿足需求的人群中產生巨大的影響。
另外，2022年AZ獲得了34個主要市場（美國、歐盟、中國和日本）的批準，并有29個管線進展事項。包括兩種新藥的獲批：用于肝癌和非小細胞肺癌的Imjudo（tremelimumab）和用于預防嬰兒呼吸道合胞病毒（RSV）的Beyfortus（nirsevimab）。
值得關注的是，在過去三年中，AZ對人工智能藥物發現的投資水平排在30家公司的前列。盡管現在判斷這一舉措產生的影響還為時過早，但它是對AZ如何維持產品線的說明。
中國的創新代表是百濟神州，它成為了近年發明指數中的常客。2023年，百濟保持了第7的位置，諾華和BMS與其并列。
在發明指數的5個關鍵指標上，百濟都有突出的表現。從以過去3~5年推出的產品所產生的公司銷售額的百分比來看，百濟在這些公司中名列前茅；不過近3年推出產品的銷售較低，主要由于該公司歷史較短。
研發管線覆蓋相對廣泛，百濟覆蓋了超過50款藥物和候選藥物，涉及80多項正在進行或已計劃的臨床試驗。這些臨床試驗包括針對現有產品組合所開展的超過30項關鍵性或潛在注冊可用臨床試驗。
從關鍵產品進展上看，2022年澤布替尼在全球20個市場取得了34項藥政批準，替雷利珠單抗在中國獲批了10項適應證，另外其他幾個合作藥品亦有適應證在中國獲批。而研發支出上，2022年更是持續攀升至111.52億元，目前處于TOP30公司的中游位置。
不過要維持住這一創新力，百濟神州還需要在候選藥物取得“創新性”藥政審評相關的資格認證，以及新型療法上繼續努力。
進擊：
再生元和福泰首沖TOP10
Alnylam、Argenx新晉榜
從新晉者角度，新興療法和平臺型公司受到了榜單的偏愛，背靠兩大開發平臺的再生元以及擁有前沿基因編輯技術的福泰成為今年TOP10榜單的新晉者，小核酸平臺型公司Alnylam和抗體藥物平臺公司Argenx也在今年進入了TOP30行列。
再生元進入TOP10榜單并不意外，其已上市的9款產品幾乎個個都是重磅炸彈，阿柏西普和度普利尤單抗更是已經成為超級重磅炸彈。而再生元基于其兩大核心技術平臺Traps和VelociSuite，還有約35款臨床研發管線。
也是Traps和VelociSuite兩大平臺使再生元成為創新藥研發界的翹楚，Traps技術平臺將受體成分與抗體分子恒定區融合，即今天熟知的融合蛋白；VelociSuite平臺（由VelocImmune、VelociGene 、VelociMouse、VelociMab、Veloci-Bi、VelociT 、VelociHum和其他相關技術組成）是一個抗體藥物開發全流程平臺，其中的VelocImmune平臺是全球四大全人源抗體轉基因小鼠平臺之一。基于兩大平臺，再生元開發了腫瘤、自免、血液病以及眼科四大領域的前沿藥物。
阿柏西普即誕生自Traps平臺，雖然如今阿柏西普的核心專利已經到期，但迭代品阿柏西普（Eylea，aflibercept）8 mg的生物制劑許可申請（BLA）已獲美國FDA優先審評，用于治療濕性年齡相關性黃斑變性（wAMD）、糖尿病性黃斑水腫（DME）和糖尿病性視網膜病變的患者，預計在2023年內獲批。另一款超級重磅炸彈Dupixent（度普利尤單抗）則是誕生自VelocImmune平臺。
從年報來看，再生元幾乎每款進入臨床II、III期的產品都獲得過FDA授予的孤兒藥、突破性療法以及快速通道稱號。其進行性骨化性纖維發育不良癥藥物Garetosmab更是包攬三個稱號，該藥物目前正在III期臨床研發中。
相對于再生元憑借平臺“出道”，福泰制藥備受矚目的原因在于其基因編輯技術，甚至可能打造出全球首款基于 CRISPR 技術的基因編輯療法。
福泰制藥的絕大多數管線都聚焦在罕見病藥物研發上，例如囊性纖維化（CF）、血紅蛋白病、介導性腎病、進行性肌營養不良癥等，而多數罕見病都與基因有關，這也就意味著福泰研發出療效很好的藥物，也就可以從中掌握一門基因相關的技術。
自1999年收購Aurora公司開始，福泰制藥就開始通過收購和BD的方式增強其CF新藥研發技術。2015年，福泰開始與全球領先基因編輯公司CRISPR合作，將CF新藥研發引向基因編輯領域；2019年，福泰又從Exonics公司獲得了DMD和其它神經肌肉性疾病的基因編輯治療技術。
福泰在其年報中披露，預計在今年一季度完成基因編輯療法exa-cel上市申請在FDA的滾動遞交工作，用于治療鐮狀細胞貧血病（SCD）和輸血依賴性 β-地中海貧血（TDT）。如果成功獲批，exa-cel 將成為首個基于 CRISPR 技術的基因編輯療法。據悉，該療法的上市申請已在歐盟獲受理。此外，福泰還預計未來5年內將推出5款新藥，包括多款FIC。
Alnylam雖然今年剛剛上榜，卻是全球小核酸領域的王者，目前已經獲批了5款RNAi藥物，并且有4款藥物是在2018~2020年間獲批。值得注意的是，Alnylam還是全球擁有siRNA藥物專利最多的公司之一，擁有核心GalNac遞送平臺，這幫助它的siRNA藥物總成功率高達近60%。
Argenx是全球唯一基于駱駝科IgG1抗體成藥的公司，該公司擁有三大平臺——SIMPLE Antibody平臺、Fc工程化技術以及ENHANZESC給藥技術。其中SIMPLE Antibody抗體藥物開發平臺是全球唯一一家基于美洲駝IgG1抗體可變區進行治療性抗體藥物開發的平臺。
Argenx于2021年推出的efgartigimod是全球首款FcRn拮抗劑，用于治療乙酰膽堿受體（AChR）抗體陽性的成人全身型重癥肌無力（gMG）。
縱觀發明指數榜單，老牌MNC們也依舊保持著他們的研發實力，GSK和諾和諾德排位上升13位，成為排名提升最多的兩家公司。此外，第一三共和Seagen兩家ADC領域的明星公司也在今年上升超過10位。
下滑：
羅氏、安進跌出TOP10
艾伯維幅度最大
2021年，羅氏、安進均位列發明指數排名前十，但在2022年，兩者已從TOP10陣營中消失。而縱覽發明指數前30名，艾伯維下滑最多，跌了15名。此外，兩家mRNA疫苗企業Moderna和BioNTech的排名都有所下滑。
當了9年全球研發老大的羅氏，為何在發明指數方面的表現不甚樂觀？
IDEA Pharma強調，這與羅氏在2022年未能證明其候選抗淀粉樣蛋白抗體藥物在早期阿爾茨海默病中的療效有關。2022年6月，其藥物crenezumab在一項癥狀前患者的中期研究中失敗；接著11月，另一款藥物gantenerumab在GRADUATE項目的兩項 III期試驗中未能改善認知和功能下降的速度。
羅氏在阿爾茨海默病領域變成“先烈”的痛，深刻折射出兩點：一是即便為大的MNC，可能具備更大的市場規模和更好的基礎架構，但它可能并未播下未來增長的種子；二是在開發新藥這場艱難的游戲中，臨床試驗失敗給藥企帶來的打擊，是嚴重甚至是毀滅性的。一旦在研藥物有效性等數據受到質疑，可能對相關靶點或者作用機制新藥研發產生潛在影響，亦可能影響該公司候選藥物的商業前景。
除此之外，2022年，羅氏抗TIGIT抗體III期臨床的失敗也一度使得整個TIGIT研發迷茫。
總的來說，羅氏寄予厚望的后期產品不多，其研發前景并不是很明朗。除TIGIT之外，還有處于后期開發的雙特異性抗體glofitamab（CD20/CD3），以及預計不久后能獲得治療杜氏肌營養不良癥關鍵性III期臨床試驗結果的基因療法SRP-9001。
除了羅氏，跌出前十、下降了13名的安進，近年來其研發投入表現已不復10年之前。2022年，安進全年研發費用為44.34億美元，占總收入的17.9%，同比下降8%。而10年前，安進全年研發費用為40.8億美元，占收入比為22%。10年時間，安進的研發費用投入雖然有所增長，但增幅較低，同時占總收入的比例不增反降。
安進在血液學/腫瘤學領域和炎癥領域的投入力度較大，尤其在炎癥領域有兩款重磅藥物，但面對日益激烈的競爭環境等因素，2022年安進通過收購明星公司等方式來應對，宣布其歷史上最大的一筆交易產生，將以高達 264 億美元收購罕見病制藥商Horizon，以此獲得了Horizon兩款重磅產品：治療甲狀腺眼病的Tepezza和治療痛風的Krystexxa，兩款藥物均被FDA授予了孤兒藥認定。除此之外，安進還收購了Chemo Centryx，以拓展自身免疫領域。
艾伯維在發明指數前30中下降最厲害。長期以來，“藥王”修美樂是艾伯維最亮眼的名片。除了該產品，目前其在自免領域雖有一定在研產品儲備，但幾乎都還處于臨床II期。為了拓展產品布局，艾伯維選擇收、并購等動作獲取。截至2023年1月，艾伯維管線中約有50款新分子實體藥物，有240多項臨床試驗正在進行中，2023年還將計劃啟動110多項新的臨床試驗。
不過，2022年，艾伯維研發投入為65.1億美元，相較去年下降了6%。即使考慮到修美樂專利到期的挑戰，艾伯維仍只將其收入的最小比例用于研發，整個研發投入占收入比僅為11.2%。
責任編輯：常福強
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