澤布替尼在海外的快速放量，令市場投資者對其印象往“大單品”公司在靠攏，殊不知，這位國內“創新藥一哥”的后續豐富的布局正在悄悄的生根發芽。

百濟神州想要邁過MNC的門檻，只有一個澤布替尼顯然是不夠的，懸念在于誰是公司下一個現象級的單品。而公司后續的管線承接情況，不僅關系著百濟神州的長線價值，也將是未來數年內國內醫藥二級市場最重要的行業里程碑之一。

本文旨在盤點百濟神州新技術領域部分核心管線的布局，以饗讀者。

01、ADC領域布局

百濟神州的ADC方面，首先可以看它申請的專利大致的payload和linker是什么方向。根據百濟神州從去年到現在公布的專利來看，其follow的大致是*三共的方向，payload選擇在DXD上進行改良，linker選擇在GGFG的結構上進行優化，。如下圖所示，這是2023年7月公布的專利，GGFG的linker方面，*個甘氨酸的羰基下連接一個糖基，四個羥基大大增加了linker的親水性。linker親水性的增加是linker改良的大趨勢，這里不多加贅述。

之后從2023年到如今的專利公開，一些改良上確實十分驚艷，但總體思路仍然是站在*三共的肩膀上去做better。

管線方面，如圖所示，百濟目前的ADC代表管線是BGB-C354，靶向B7H3的ADC，該靶點相信不用多介紹，之前在拆解*三共的文章《ADC一哥，沖向新金礦》中已經進行了詳細闡述，按照百濟研發日自己的說法，它將該藥與*三共的DS-7300進行了詳細的對比，關于具體的payload和linker先按下不表，它這里的說法是對比DS-7300有了更好的旁觀者效應以及linker更好的穩定性（具體的結構，百濟賣了個關子，只說是TOPi類型payload以及親水的linker）。不過相比DS-7300，百濟的ADC的DAR值確實做到了很高，DS-7300為4，而百濟的ADC達到了8，這里面推測是linker的結構使其擁有了更好靶向腫瘤的精準性，從而提高了安全性，敢于將DAR升高。

具體的這條B7-H3 ADC管線的payload-linker究竟如何？根據津津藥道的推測，大致如下圖所示，主要還是linker上親水側鏈的添加，筆者水平有限目前只能看出親水性。而根據津津藥道的推測，實現多剪切位點串聯增加腫瘤特異性及剪切效率，通俗來說，讓子彈打得更加精準，提高療效的同時也提高了安全性。

目前已經在中國、美國、澳大利亞等地啟動了I期臨床研究，此靶點上大家期許的是它在一些大癌種方面的突破，百濟神州的方向是開發治療肺癌和頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC），也算是該靶點的經典方向了，不過還是那個問題，在SCLC上未來要面臨DLL3 ADC的激烈競爭；HNSCC上未來大概率要面臨EGFR靶點ADC的競爭，B7H3靶點要想有想象力，還是要看是否能把適應癥拓展到NSCLC上。

百濟的另一條臨床I期的ADC管線是BG-C137，該ADC主要的看點是靶點的差異化：FGFR2b，一個目前來看比較冷門的靶點，百濟在這個靶點上走在了全球的前列。眾所周知，FGFR是通路類型的靶點，在小分子或者單抗來用它抑制通路上此前抑制是個熱門方向。

BG-C137的DAR值同樣做到了8，用的payload同樣是Topi，推測仍然是DXD基礎上微調的better，與之前不同的是，該ADC用到了差異化的抗體骨架，而BGB-C354據推測應該和*三共的抗體是相同的。從降低毒性等方面的敘述而言，應該用的linker如上文所示，糖基側鏈使得其擁有更精準的腫瘤特異性。適應癥拓展方面，該靶點在消化道腫瘤上是較為成熟的：約有24%的胃癌患者呈FGFR2b陽性，是一個不算小的市場。

同靶點ADC競爭對手方面，百濟要面臨的競爭對手是安領科的ALK201，安領科背后的股東是君實生物，二者的聯系較為緊密。目前，這兩條競爭關系的管線申報臨床的時間極其接近，相差不到一個月。就看之后會怎么拓展適應癥了。

百濟神州ADC的情況，大抵如此。

02、多抗方向布局廣泛

百濟在多抗方向目前來看布局是相當廣泛的。

自研管線之中比較有特色的首推三抗：BG-T187，靶向EGFR和c-MET（c-MET為雙表位）兩個靶點，于今年獲批九月獲批臨床。關于這兩個靶點首先想到的應該是強生的同靶點埃萬妥單抗，不過強生的是雙抗，比較出色的戰績自然是《盲盒開出王炸：肺癌領域大變天》敘述的關于頭對頭擊敗奧希替尼的故事，未來將成功在NSCLC這一*癌種之一的市場上開疆拓土。

同靶點競爭方面，嘉和生物的GB263T靶向EGFR的一個靶點和c-MET的兩個靶點，比百濟神州稍快一步。

之所以說該靶點有意思，主要緣于它在埃萬妥單抗上展現出來的確定性：解決奧希替尼等三代靶向藥之后的耐藥問題。百濟的該三抗是否來晚了？未必，其在雙抗基礎上對c-MET更加強勁的結合力，也許之后會是迭代埃萬妥單抗的關鍵利器。

目前，該三抗已經在美國，澳大利亞和中國開展臨床試驗。

另一項比較有意思的雙抗是BGB-B3227，它是TCE之后的下一代免疫細胞銜接抗體。其靶向MUC和CD16A兩個靶點，關于MUC1這個靶點在關于*三共的文章《ADC一哥，沖向新金礦》對該靶點進行了較為詳盡的敘述。而CD16A是NK細胞上的受體，如上圖所示，該雙抗起的主要作用就是鏈接NK細胞和腫瘤細胞，而根據百濟神州研發日PPT中的敘述，NK活化受體CD16A在MUC1＋的腫瘤中高表達，這也是選擇這兩個靶點進行組合的主要原因。

此外，還有一點巧思體現在PPT中。因為一些MUC1是可溶性的，所以一些MUC1抗體并不能結合在腫瘤細胞的MUC1上，導致“空靶”。而百濟神州的雙抗則靶向MUC1的近膜端表位，如圖中的PPT所示，它與MUC1單抗進行了對比實驗，在增加可溶性MUC1濃度的情況下比較兩種抗體的結合百分比，百濟的雙抗結合百分比下降明顯比單抗下降慢很多，可溶性MUC1濃度相差了兩個數量級。

關于CD16A受體更細致的闡述，這里推薦一篇文獻：《One N-glycan regulates natural killer cell antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity and modulates Fcγ receptor IIIa / CD16a structure》。篇幅所述，此處不再贅述。

03、小分子——百濟神州拿手領域

百濟神州就是靠BTK抑制劑發家的，應該說小分子這方面是百濟神州的拿手領域了。

在臨床I期的管線中，有兩條管線是HPK1（Hematopoietic progenitor kinase 1）抑制劑，這個靶點似乎沒怎么聽過，這是怎樣的靶點？相關通路圖片及參考文獻如下圖所示。簡單來說，HPK1是蛋白激酶的一種，可以負反饋調節T細胞受體，即削弱T細胞的免疫效應，而如果能夠抑制HPK1，就能夠使得對T細胞的負反饋被解除，增強細胞免疫的功效了。

該靶點目前是小分子抑制劑方向開發的熱門靶點，但普遍處于較早期的階段，目前全球還沒有進入臨床III期的管線，多款同靶點藥物還在臨床I期探索。

百濟的其中一條管線是BGB-15025，今年ASCO上獲得了亮相的機會——與替雷利珠單抗聯用在臨床Ia期試驗中展現了初步的療效。入組的患者最常見的腫瘤是腎細胞癌、非小細胞肺癌、宮頸癌、結直腸癌、胃癌/胃食管交界處癌和頭頸癌。

聯合用藥上，劑量范圍在60mg QD和240mg QD之間，聯用替雷利珠單抗200mg Q3W給藥，當然，臨床Ia期試驗主要還是觀察劑量爬坡的極限以及相關不良反應。聯合用藥中出現了5位DLT，MTD（*耐受劑量）為150mg QD。三級以上及嚴重不良反應均為20.4%。

目前該管線比較大的懸念是之后會重點推進什么癌種。拿下NSCLC，胃癌，結直腸癌等大癌種是目前這條管線的較大懸念。

BGB-26808是與其同靶點的藥物。目前還在臨床I期階段，同樣探索與替雷利珠單抗聯用的效果，沒有相關臨床數據，不做過多拆解。

BGB-30813是國內*獲批臨床的國產DGKζ抑制劑。如圖所示，該藥的機制與上文的HPK1類似：DGKα/DGKζ可通過二酰甘油代謝抑制T細胞信號傳導，從而抑制T細胞的細胞免疫；而抑制DGKζ就能使得這種抑制作用解除，從而增強免疫效應。但之前探索較多的是DGK的另一個亞型——DGKα，詳情可參考文獻《The Roles of Diacylglycerol Kinase α in Cancer Cell Proliferation and Apoptosis》。

另外該靶點之后的想象力是和PD-1的協同作用，詳情參閱BMS的文獻《DGKα/ζ inhibitors combine with PD-1 checkpoint therapy to promote T cell–mediated antitumor immunity》：在臨床前模型中,DGKα/ζ抑制劑（BMS-502）與PD-1療法相結合可在同源小鼠腫瘤模型中引起強勁的腫瘤消退。

從上述的小分子抑制劑開發中我們可以看到，百濟神州處于臨床I期的小分子抑制劑，非常注重替雷利珠單抗對其的賦能。上文所述的三條管線都是在T細胞免疫上做文章，與PD-1打出漂亮的組合拳。

04、CDAC——新一代技術的先行者

從百濟的臨床I期管線中，我們可以看到兩條CDAC（Compound Degradation Activating Chimeras，PROTAC技術的另一種稱呼）的管線，在基于BTK耐藥問題的CDAC技術上，百濟是中國布局最早的大型biopharma。

PROTAC想必已經在過往有過較多的介紹：該類中小分子一邊鏈接E3連接酶，一邊鏈接需要降解的靶細胞，然后通過26S蛋白酶體將其降解。百濟CDAC平臺的差異性在于可*程度地降低不必要的免疫調節藥物 (IMiD) 活性，這種活性是其他一些降解藥物的典型特征，這些藥物會與更常見的 E3 連接酶結合。

百濟神州CDAC技術上首先成名的管線是BGB-16673，靶向BTK。具體早期的資料在去年的EHA大會上展示了相關的poster，該篇poster對BGB-16673的戰略目的描述非常明確：就是為了應對BTK抑制劑的突變，尤其是目前研究還不足的可逆非共價抑制劑引起的突變。

突變產生耐藥，該靶向BTK的PROTAC分子，未來的戰略就是澤布替尼的后線治療。

該藥的臨床I期試驗結果已經于今年6月份公布。

患者基線如圖所示，此前的中位治療線數為4，92%的患者經歷了不可逆共價抑制劑（cBTK）治療，22%患者經歷了可逆非共價抑制劑（ncBTK）治療（目前FDA僅批準一款藥物），86%經歷了Bcl2抑制劑治療。32%患者有BTK突變。

劑量爬坡上，分為50mg，100mg，200mg，350mg，500mg劑量組。最終結果如圖所示，總體ORR達到了72%，*劑量為200mg，人數也最多（統計學意義更顯著），ORR達到了88%。此外，在此前接受了cBTKi治療的患者中，ORR也達到了70%，在此前Del(17p) 或者TP53突變患者中，ORR達到了68%。

BGB-16673的臨床初步結果大抵如此，很好看，當然，三級以上TEAE也稍微有些高（61%），治療相關嚴重不良反應發生率為12%，可以接受。

另一條有意思的CDAC管線是BGB-45035，靶向IRAK4，自免領域方興未艾的新靶點，之后將用于治療中重度特異性皮炎。相關的同靶點PROTAC分子中，披露資料較多的是Kymera Therapeutics的KT-474，該藥2020年被賽諾菲看中，與Kymera共同開發KT-474。

IRAK4是IRAK家族中的一員，全稱是白細胞介素1（IL-1）相關激酶受體4，指的是能在 IL-1誘導下能和IL-1受體相結合的一類激酶，IL-1不必多說，典型的炎癥因子，如圖所示，在IRAK4通路繼續向下傳導，將會引起典型的過度免疫，導致炎癥和自免疾病。

而IRAK4在上個時代中開發了一些小分子藥物，為了阻斷該受體，從而阻斷該導致炎癥的通路。如今的PROTAC在該靶點上的應用，算是小分子阻斷劑在該受體上的延伸。

初步臨床數據如圖所示，在不同的人體濃度下，均降低了體內IRAK4較基線90%以上的濃度。

百濟的BGB-45035緊隨其后。

該藥臨床I期試驗于今年6月份開始，明年4月底將達到主要終點，并且該臨床是首次人體試驗（FIH），主要針對的是健康受試者。FIH的研究眾所周知，主要研究的是對受試者的安全性，耐受性以及人體中的藥代動力學和藥效學。

結語：創新藥一哥在澤布替尼上回了一大波血，但目前仍然處于虧損狀態，那么從這個角度出發，創新藥一哥把錢燒在了研發的哪個方向，這是個非常非常重要的行業內值得關注的問題，畢竟研發費用的巨額投入，也應該帶來更好的方向上的篩選。讓我們來期待一下，未來這些早期管線哪些能夠“跑出來”，成為百濟神州下一個頂梁柱。

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