記者/李科文

　　編輯/謝欣

　　11月11日，顏寧在微博回應(yīng)近期回國(guó)創(chuàng)辦深圳醫(yī)學(xué)院科學(xué)院，及其核心科研方向正被AI代替等相關(guān)話題。她表示，AI是基于其此前的研究解析數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上對(duì)人體蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行預(yù)測(cè)，期待AI越來(lái)越強(qiáng)大幫助生物科研工作者可以正兒八經(jīng)地從化學(xué)角度研究生命起源。

　　顏寧還表示，充足的啟動(dòng)經(jīng)費(fèi)是科研人員在科學(xué)自由探索的基礎(chǔ)，“第一慘是想做實(shí)驗(yàn)沒(méi)經(jīng)費(fèi)；第二慘則是大把啟動(dòng)經(jīng)費(fèi)才用一半就揮揮手要走了。”

　　此外，顏寧還是回應(yīng)稱：此前在2022深圳全球創(chuàng)新人才論壇上，顏寧宣布，即將辭去普林斯頓大學(xué)教職，歸國(guó)加盟深圳醫(yī)學(xué)科學(xué)院。早在2017年，因選擇離開(kāi)任教10年的清華大學(xué)到普林斯頓大學(xué)就職，顏寧曾遭受不少爭(zhēng)議。如今顏寧毫無(wú)征兆的宣布選擇歸國(guó)，再次引發(fā)網(wǎng)絡(luò)熱議，包括其主要研究方向是否已被人工智能代替等。

　　結(jié)構(gòu)生物學(xué)是生物物理學(xué)的一個(gè)重要分支。該學(xué)科主要應(yīng)用物理學(xué)的思想與研究方式，采用X射線晶體衍射、核磁共振、冷凍電鏡成像等技術(shù)，精確解析蛋白質(zhì)、核酸等生物大分子的三維結(jié)構(gòu)及生物大分子之間的相互作用機(jī)制。研究這類問(wèn)題的群體被稱為結(jié)構(gòu)生物科研工作者。顏寧便是其中的一員。她的主要研究領(lǐng)域?yàn)橹匾さ鞍椎慕Y(jié)構(gòu)與功能機(jī)理。

　　簡(jiǎn)而言之，許多像顏寧一樣的結(jié)構(gòu)生物學(xué)科研工作者，他們的日常工作便是幫助人類看清楚這些上述提及的構(gòu)成生命活動(dòng)基礎(chǔ)的大分子以及它們那更加微小和復(fù)雜的空間結(jié)構(gòu)。諾貝爾獎(jiǎng)獲得者費(fèi)曼曾經(jīng)半開(kāi)玩笑地說(shuō)，“許多基礎(chǔ)的生物問(wèn)題是非常容易解決的——只要能看到它們就行。”

　　近年來(lái)，隨著英國(guó)的人工智能公司DeepMind發(fā)布的AlphaFold2，以原子水平的準(zhǔn)確度預(yù)測(cè)了2/3的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，讓非機(jī)構(gòu)生物學(xué)專業(yè)的公眾以為AI技術(shù)已能代替結(jié)構(gòu)生物學(xué)科研工作者的工作。在知乎上，甚至還有人將AI技術(shù)AlphaFold2比喻為珍妮紡織機(jī)，而把結(jié)構(gòu)科研工作者進(jìn)行的結(jié)構(gòu)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)則喻為手工作坊。

　　顏寧表示，其專注于電壓門控鈉離子和鈣離子通道幾個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題（electromechanical coupling, ion selection, MOA of drugs and toxins）。AlphaFold在其團(tuán)隊(duì)過(guò)去解析的諸多結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，去年的預(yù)測(cè)達(dá)到了其團(tuán)隊(duì)2017年的水平；今年依舊停留在其團(tuán)隊(duì)2017年的水平（這里僅針對(duì)Nav/Cav）。在與專門做結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的AI團(tuán)隊(duì)合作，他們做預(yù)測(cè)其團(tuán)隊(duì)做實(shí)驗(yàn)，測(cè)試新型小分子與蛋白的相互作用，迄今為止預(yù)測(cè)無(wú)一正確。

　　想理解顏寧回應(yīng)文案的意思，便得首先得理解其所說(shuō)的其專注的科研項(xiàng)目——電壓門控離子通道是什么？電壓門控離子通道是一大類位于細(xì)胞膜上、通過(guò)感受電信號(hào)控制離子跨膜進(jìn)出細(xì)胞的蛋白質(zhì)。

　　上世紀(jì)四五十年代，英國(guó)科學(xué)家霍奇金和赫胥黎發(fā)現(xiàn)了動(dòng)作電位。之后，他們發(fā)現(xiàn)電壓門控鈉離子通道引發(fā)動(dòng)作電位，而電壓門控鉀離子通道（Kv通道）則能使細(xì)胞去極化，恢復(fù)至靜息電位。

　　電壓門控離子通道目前是僅次于G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）的第二大藥物靶點(diǎn)。外科手術(shù)用到的麻醉劑通過(guò)抑制鈉離子通道（Nav通道）起作用；鈣離子通道（Cav通道）則是降壓藥物的靶點(diǎn)。因此，對(duì)于電壓門控離子通道的研究尤其是結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究具有重要的生理學(xué)和藥理學(xué)意義。

　　而鈣離子（Ca2+）是生物體內(nèi)重要的第二信使，在肌肉收縮、神經(jīng)信號(hào)傳遞、腺體分泌、基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控以及細(xì)胞凋亡等眾多生命過(guò)程中扮演重要角色。一般情況下，細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度遠(yuǎn)低于細(xì)胞外或者內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的鈣庫(kù)。

　　五十年代，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)在沒(méi)有鈉離子的情況下，依賴鈣離子也能產(chǎn)生動(dòng)作電位，這是由電壓門控鈣離子通道介導(dǎo)的生理過(guò)程。電壓門控鈣離子通道響應(yīng)細(xì)胞膜電位變化而激活，運(yùn)輸鈣離子進(jìn)入細(xì)胞，進(jìn)而引發(fā)一系列下游信號(hào)通路。

　　其中，Cav1.1（也叫dihydropyridine receptor，DHPR）是最早被鑒定出的電壓門控鈣離子通道，主要位于骨骼肌細(xì)胞的橫小管（transverse tubule），是肌肉興奮收縮偶聯(lián)（excitation-contraction（E-C）coupling）過(guò)程中的關(guān)鍵蛋白。骨骼肌細(xì)胞在興奮信號(hào)作用下會(huì)導(dǎo)致膜電位的變化，Cav1.1在感受膜電位變化后與肌質(zhì)網(wǎng)膜上的RyR1蛋白發(fā)生相互作用，導(dǎo)致RyR1將肌質(zhì)網(wǎng)中的鈣離子快速大量釋放到肌細(xì)胞質(zhì)中，進(jìn)而引起骨骼肌收縮。

　　據(jù)清華大學(xué)新聞網(wǎng)此前消息，2015年12月22日，顏寧在擔(dān)任清華大學(xué)教授期間，其研究組在《自然》（Nature）雜志發(fā)表題為《電壓門控鈣離子通道復(fù)合物Cav1.1的三維結(jié)構(gòu)》（Structure of the voltage-gated calcium channel Cav1.1 complex）的研究論文，首次報(bào)道了真核生物電壓門控鈣離子通道的4.2埃分辨率的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，為理解其功能提供了重要的線索。

　　在此之前，雖然發(fā)現(xiàn)鈣（鈉）離子通道原核同源蛋白晶體結(jié)構(gòu)，但它們的通道亞基是由四條相同的肽鏈組成的同源四聚體，并且沒(méi)有輔助性亞基。因此為了更好地理解真核電壓門控鈣離子通道的結(jié)構(gòu)與功能，諸多科研工作者一直致力于解析真核鈣離子或鈉離子通道的結(jié)構(gòu)，但由于技術(shù)難度，此前只有低分辨（~20埃）的電鏡結(jié)構(gòu)。

　　根據(jù)上述顏寧2015年刊發(fā)的論文，其已經(jīng)解析了肌肉興奮收縮通路上的膜蛋白，包括電壓門控鈉離子通道（細(xì)菌同源蛋白NavRh）、電壓門控鈣離子通道、以及最大的鈣離子通道RyR1的結(jié)構(gòu)，從而為理解這一基本生理過(guò)程的分子機(jī)理打下重要基礎(chǔ)。

　　據(jù)清華大學(xué)新聞網(wǎng)，2016年9月1日，顏寧研究組又刊發(fā)《電壓門控鈣離子Cav1.1通道3.6埃分辨率結(jié)構(gòu)》（Structure of the voltage-gated calcium channel Cav1.1 at 3.6 angstrom resolution）的研究長(zhǎng)文（Research Article），報(bào)道了首個(gè)真核電壓門控鈣離子通道的近原子分辨率三維結(jié)構(gòu)。

　　該研究報(bào)道的3.6埃電鏡結(jié)構(gòu)相比前述的4.2埃盡管在數(shù)字上看似進(jìn)步不大，卻有著質(zhì)的飛越。在該結(jié)構(gòu)中，大部分氨基酸的側(cè)鏈能夠被清晰分辨，從而可以據(jù)此搭建出準(zhǔn)確和完整的結(jié)構(gòu)模型。新的結(jié)構(gòu)揭示了大量新信息，更新了科研工作者對(duì)電壓門控鈣離子通道的認(rèn)識(shí)，

　　根據(jù)顏寧2016年刊發(fā)的論文，顏寧研究組已經(jīng)成功解析了肌肉興奮-收縮偶聯(lián)通路上的兩個(gè)關(guān)鍵膜蛋白Cav1.1以及RyR1的結(jié)構(gòu)，從而為理解這一基本生理過(guò)程的分子機(jī)理打下重要的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。也可以說(shuō)，顏寧的科研成果為理解為數(shù)眾多的具有重要生理和病理功能的電壓門控鈣離子和鈉離子通道的工作機(jī)理奠定了基礎(chǔ)。

　　實(shí)際上，結(jié)構(gòu)生物學(xué)科研工作者的最終目標(biāo)并不是將一個(gè)有一個(gè)蛋白結(jié)構(gòu)觀察出來(lái)，而是尋出自然規(guī)律利用氨基酸序列直接預(yù)測(cè)蛋白空間構(gòu)象，而以AlphaFold2為代表的AI技術(shù)正是與前述兩種實(shí)驗(yàn)手段相輔相成。

　　顏寧表示，結(jié)構(gòu)生物學(xué)不僅僅是看到折疊（Fold），更要理解蛋白質(zhì)的動(dòng)態(tài)變化，要理解與其他生物大分子或者調(diào)節(jié)小分子的相互作用，要理解在細(xì)胞原位里的狀態(tài)，這些都是AI目前尚無(wú)能為力的領(lǐng)域，因?yàn)樯袥](méi)有足夠的數(shù)據(jù)庫(kù)去訓(xùn)練它。舉個(gè)例子，其團(tuán)隊(duì)Cav2.2的結(jié)構(gòu)去年發(fā)表晚了，尚未放在數(shù)據(jù)庫(kù)里被AlphaFold用來(lái)訓(xùn)練，所以它預(yù)測(cè)的模型就與實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)嚴(yán)重不符。

　　一位生物醫(yī)藥人士曾向界面新聞表示，以AlphaFold2為代表的的AI蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)算法，還沒(méi)法取代結(jié)構(gòu)生物學(xué)的濕實(shí)驗(yàn)。AI技術(shù)的確預(yù)測(cè)來(lái)幾乎所有Uniprot（蛋白質(zhì)序列與功能信息數(shù)據(jù)庫(kù)）中的序列的結(jié)構(gòu)，但這些預(yù)測(cè)模型的質(zhì)量仍良莠不齊。

　　濕實(shí)驗(yàn)指的是在實(shí)驗(yàn)室里采用分子、細(xì)胞、生理學(xué)試驗(yàn)方法進(jìn)行研究，也就是傳統(tǒng)的藥物研發(fā)實(shí)驗(yàn)室；而干實(shí)驗(yàn)則是通過(guò)計(jì)算機(jī)模擬及生物信息學(xué)方法來(lái)進(jìn)行研究，也就是AI平臺(tái)做的事情。

　　另一位生物醫(yī)藥人士也向界面新聞表示，AI只能是補(bǔ)充手段，可以減少確定結(jié)構(gòu)過(guò)程中的很多麻煩，但最終仍脫離不開(kāi)科研人員的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。“即使你基于當(dāng)前模型，預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確率達(dá)100%，也不能在不進(jìn)行濕實(shí)驗(yàn)的情況下確定該結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確性。”