來源：藥明生物
創新技術不斷涌現，投資掀起熱潮，合作交易捷報頻傳，抗體偶聯藥（ADC）賽道已然成為業界備受矚目的賽道之一。近期，在易貿醫療組織的“大咖空降”活動中，藥明合聯（WuXi XDC）CEO李錦才博士受邀解答了諸多生物偶聯藥領域大家關心的議題。
在李錦才博士看來，偶聯技術作為新興的成藥技術之一，拓寬了原有傳統單抗單一的成藥方式，能夠把單抗、雙抗、小分子、多肽等不同分子進行組合實現“1+1＞2”的治療效應，而這也對研發企業的多學科專業能力提出更高要求。作為專注于生物偶聯藥領域的CRDMO服務公司，藥明合聯針對生物偶聯藥的一體化CMC開發平臺整合了多學科的專業能力，致力于賦能全球合作伙伴，為生物偶聯藥生態圈的創新發展添磚加瓦。
Q1
您如何看待萬物皆可偶聯的概念，即偶聯的藥物從單抗拓展到雙抗、納米抗體等更多類型的藥物？
李錦才：“萬物皆可偶聯”實際上體現了偶聯技術已經成為非常重要的成藥技術之一，“萬物皆可偶聯”這一概念也體現了偶聯藥物類型的多樣性。傳統單抗和小分子毒素偶聯而成的ADC是目前最成功、也是大家最熟悉的代表藥物，主要用于治療多種類型的腫瘤。其它偶聯藥，比如抗體-寡核苷酸偶聯藥（AOC），抗體-核素偶聯藥（ARC）也都是目前很被看好的細分賽道。寡核苷酸（Oligonucleotide）本身就是一個很熱的賽道，有很多的相關藥物正在研發中。單抗跟寡核苷酸藥物偶聯后能夠強強聯合，發揮非常好的遞送效果。此外，單抗還可以和免疫激動劑（immune stimulator）、多肽、不同功能的小分子等偶聯開發出不同類型的新型生物偶聯藥。
藥明合聯服務的部分偶聯藥案例
雙抗ADC也是目前非常熱的概念，雙抗本身能夠同時靶向兩個靶點或位點，對于精準殺傷腫瘤細胞具有良好的效果。雙抗與毒素或者其他藥物偶聯能否發揮更好的治療效果，也是非常具有前景的研究方向之一。
納米抗體具有分子量小、親和力高、半衰期短等優勢，很適合作為運輸分子（carry molecule），目前也有很多研究將其與核素進行偶聯開發新藥，希望能夠穿過血腦屏障發揮治療效果。
Q2
如何控制ADC藥物中有效載荷的脫落率？
李錦才：理想中的ADC藥物應當在循環系統中保持穩定，盡可能減少毒性小分子的脫落以免造成過高不良反應，同時在進入腫瘤之后，能夠有效地釋放毒性小分子，實現殺傷癌細胞的功能。而有效載荷的脫落主要是指其在未到達腫瘤部位前，在血液循環中就釋放出毒性小分子，造成不良反應。造成這一現象的主要原因是有效載荷和抗體之間的連接子不夠穩定。
解決這一問題的關鍵在于連接子的設計，以及跟有效載荷的搭配，從而達到良好的穩定性。提升連接子的穩定性也是目前業界開發ADC藥物的難點之一。在過去五到十年中，業界取得了很多相關進展，包括研發各種類型的連接子。連接子的穩定性可以通過動物試驗或者血清培養中進行鑒定，不一定需要到臨床試驗階段。
Q3
怎樣控制負載藥物和連接子中殘留的雜質以及負載藥物與連接子偶聯過程中產生的雜質，以達到控制毒素的目的？后期是否有補救方案？
李錦才：首先，針對小分子連接子或有效載荷帶來的雜質控制和去除，最核心的問題是需要在生產過程中對連接子和載荷進行質量控制，這也是目前業界缺乏重視的領域。主要原因在于連接子和有效載荷在小分子領域還不屬于原料藥。很多企業對其質控要求理解不夠透徹，往往當作一般的小分子中間體進行質控。另外，有效載荷跟抗體偶聯后往往完成UF/DF就直接成為偶聯原液了。目前沒有太多工藝專門去除偶聯原液中有效載荷和連接子帶進來的雜質或污染物（比如內毒素），這就要求連接子和有效載荷本身生產QC需要做得非常好。如果這一步沒有把好關，那么就需要做詳細的雜質分析，再針對性地去除這些雜質，在偶聯之后的純化步驟中設計一些步驟去除雜質，成本可能就會比較高昂了。
其次，針對偶聯過程中產生的雜質控制和去除，主要取決于雜質的性質，不同類型的雜質去除方法不一樣。如果是帶著錯誤數量載荷的完整抗體（DAR值不對），去除雜質的挑戰會更大。這也要求開發團隊和分析檢測團隊在工藝開發過程中互相密切配合，從而在項目早期對產品的特性進行深入了解，更好地控制后期可能產生的雜質。如果早期開發階段無法對雜質進行很好的控制，等到臨床階段再進行補救可能會產生一系列額外的問題，包括影響產品的性能。
這實際上也是藥明合聯服務優勢所在：我們在不同類型的偶聯藥開發和分析領域積累了非常豐富的項目經驗，借助LC-MS、CE、HPLC等多種技術可以精確定量/表征偶聯藥物的DAR、殘留小分子、內毒素等等，幫助客戶在早期開發階段及時發現和去除雜質，更好地控制成本。藥明合聯針對生物偶聯藥的一體化CMC開發平臺整合了多學科的專業能力，內部團隊間的緊密合作以及集中化、全鏈條的GMP生產，簡化并高效地助力全球客戶開發高質量生物偶聯藥。
Q4
多肽偶聯藥物（PDC）推進至后期臨床及商業化階段，如何做到在有限的條件下增大產能降低成本？
李錦才：PDC是目前新興的偶聯藥研發方向之一，有不少產品處于不同開發階段。目前最成功的方向之一是多肽核素偶聯藥，已有多款產品獲批上市。
業界有很多不同的技術路線合成多肽，最經典的方法是液相多肽合成（LPPS），反應在溶液中進行，但這種方法合成的多肽長度會受到限制。固相多肽合成（SPPS）方法也比較常見，但生產成本相對較高。
目前多肽生產的需求量較大，相關CMO企業并不多，儀器設備和耗材價格比較高，這也是多肽生產成本難以下降的原因之一。從產能利用率最大化的角度出發，最理想的降本增效方式還是找到一家值得信賴的CDMO企業建立長期合作關系。
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