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2024年開年，小核酸藥物憑借2筆海外BD強(qiáng)勢步入投資者視野。
1月3日，瑞博生物及瑞博國際研發(fā)中心宣布與勃林格殷格翰達(dá)成合作協(xié)議，宣布將共同開發(fā)治療非酒精性或代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（NASH/MASH）的小核酸創(chuàng)新療法，潛在總交易金額超過20億美元。
1月7日，舶望制藥與諾華簽訂兩份獨(dú)家許可（金麒麟分析師）和合作協(xié)議，向諾華授權(quán)一項(xiàng)1/2a期心血管管線的海外權(quán)利、一項(xiàng)1期心血管管線的全球權(quán)利，以及不超過兩個(gè)其他靶點(diǎn)心血管管線的選擇權(quán)。舶望制藥將獲得1.85億美元的首付款、總金額不超過41.65億美元的潛在里程碑付款及分級(jí)特權(quán)使用費(fèi)。
近年來，國內(nèi)創(chuàng)新藥投資遇冷，企業(yè)現(xiàn)金流變得尤為重要，以License-out形式讓渡部分權(quán)益以期實(shí)現(xiàn)合作開發(fā)等成為越來越多創(chuàng)新藥企的選擇。通常而言，相關(guān)許可協(xié)議包括了首付款及后續(xù)利潤分配方案。由于首付款多為一次性支付且不可退回，因此首付款金額相對(duì)真實(shí)地反應(yīng)了海外企業(yè)對(duì)于管線的價(jià)值評(píng)估。
如果說瑞博生物與勃林格殷格翰的合作并未引發(fā)較大波瀾，那舶望制藥與諾華1.85億美元首付款的BD協(xié)議則是正式將小核酸藥物推入了風(fēng)口浪尖。默沙東、百時(shí)美施貴寶、輝瑞等跨國醫(yī)藥巨頭批量“掃貨”國產(chǎn)ADC管線的盛況是否會(huì)再度重演？
什么是小核酸藥物
核酸藥物是一種從基因轉(zhuǎn)錄后、蛋白質(zhì)翻譯前階段進(jìn)行調(diào)控的療法，不同于傳統(tǒng)的小分子或者單抗藥物，其藥物成分由序列經(jīng)過特定設(shè)計(jì)的核苷酸構(gòu)成，可以靶向多種蛋白質(zhì)合成上游的mRNA。而小核酸藥物是其中長度較短，堿基少于30nt的一類。
區(qū)別于mRNA疫苗誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生所需的蛋白質(zhì)或抗原，激發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)。小核酸藥物主要通過堿基互補(bǔ)配對(duì)原則作用于細(xì)胞內(nèi)的mRNA，通過與豐富的RNA靶點(diǎn)結(jié)合，抑制其翻譯或調(diào)控，調(diào)控蛋白質(zhì)的表達(dá)，從而達(dá)到治療效果。目前，小核酸藥物產(chǎn)品類別以ASO、SiRNA為主。
其中，ASO是一種單鏈寡核苷酸分子，進(jìn)入細(xì)胞后與靶標(biāo)mRNA結(jié)合，引起mRNA的降解，從而抑制蛋白的表達(dá)。而SiRNA又稱為沉默RNA，是一類雙鏈的短RNA分子，進(jìn)入人體后可以解旋為兩個(gè)互補(bǔ)的ssRNA并通過與一系列酶結(jié)合形成RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物。解旋后，一條ssRNA會(huì)與內(nèi)源mRNA結(jié)合，并誘導(dǎo)沉默復(fù)合物將內(nèi)源mRNA切割為無法翻譯的RNA碎片，進(jìn)而阻斷靶蛋白的表達(dá)，從而達(dá)到治療相關(guān)疾病的目的。
對(duì)比來看，小分子藥物與抗體類藥物靶點(diǎn)多為蛋白質(zhì)，包括激酶、受體、抗原等，而據(jù)資料顯示，人類疾病相關(guān)的致病蛋白約80%不能被目前常規(guī)的小分子藥物與生物大分子制劑所靶向，屬于不可成藥蛋白。
同時(shí)，人類基因組中，只有1.5%的基因序列編碼蛋白質(zhì)，和疾病相關(guān)的蛋白只占其中10-15%。而小核酸藥物作用于靶基因，因此能針對(duì)難以成藥的蛋白靶點(diǎn)實(shí)現(xiàn)突破，極大地?cái)U(kuò)展靶點(diǎn)的作用范圍。
此外，由于不同于小分子藥物開發(fā)需要大規(guī)模化合物篩選，小核酸藥物只需要鎖定致病基因序列，并針對(duì)該基因序列進(jìn)行設(shè)計(jì)及相應(yīng) RNA 片段的合成，繼而開展候選化合物篩選和驗(yàn)證，因此具有特異性強(qiáng)、研發(fā)周期短的優(yōu)勢。
總體而言，小核酸藥物在理論上可以調(diào)控涉及所有轉(zhuǎn)錄過程的RNA，為疾病治療提供了一種全新的途徑。目前，全球已有近19款小核酸藥物獲批上市。適應(yīng)癥主要涉及杜氏肌營養(yǎng)不良癥、遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性、脊髓型肌萎縮癥、原發(fā)性高膽固醇血癥等。
風(fēng)口將至？投融資及管線數(shù)量增長迅猛
通過上文的表述不難看出，小核酸藥物的研發(fā)涉及多學(xué)科、多技術(shù)領(lǐng)域。從研發(fā)難點(diǎn)來看，在相關(guān)學(xué)術(shù)論文中普遍提到，雖然藥物本身的設(shè)計(jì)并不復(fù)雜，但如何實(shí)現(xiàn)藥物體內(nèi)穩(wěn)定性，靶向遞送等是長期制約其成藥性和臨床應(yīng)用發(fā)展的關(guān)鍵性技術(shù)難題。
近年來，隨著GalNac化學(xué)修飾，脂質(zhì)納米顆粒（LNP）、AAV、腺病毒載體等底層技術(shù)的逐步成熟，國內(nèi)外醫(yī)藥生物企業(yè)紛紛布局小核酸藥物研發(fā)。國內(nèi)投融資熱度及臨床申報(bào)數(shù)量持續(xù)提升。
根據(jù)醫(yī)藥魔方投融資數(shù)據(jù)，2022年與小核酸藥物相關(guān)的投融資事件數(shù)量共有33起，投融資金額近60億美元，小核酸藥物相關(guān)的融資事件及金額處于高位。2023年，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，共計(jì)有12家初創(chuàng)公司完成融資，最高金額超5億元。
臨床申報(bào)及受理方面，據(jù)insight數(shù)據(jù)庫顯示，2020年開始，小核酸藥物的申報(bào)數(shù)量、受理數(shù)量顯著提升，且呈現(xiàn)出加速放量趨勢。2023年申報(bào)數(shù)量已超180件，獲批受理數(shù)量約150件。
資料來源：insight數(shù)據(jù)庫
從國外的“他山之石”商業(yè)化表現(xiàn)來看，小核酸龍頭Sarepta Therapeutics發(fā)布公告稱預(yù)計(jì)2023年產(chǎn)品凈收入將達(dá)到11.45億美元，其中于6月22日獲批用于治療患有杜氏肌營養(yǎng)不良癥的4-5歲兒童患者的AAV基因療法Elevidys（SRP-9001）銷售額達(dá)2.004億美元，銷售額遠(yuǎn)超預(yù)期。
國外已有商業(yè)化成功案例，底層技術(shù)趨于成熟，投融資熱度不減，海外BD迎來開門紅，小核酸藥物研發(fā)是否會(huì)復(fù)制PD-1、GLP-1、ADC藥物的研發(fā)熱潮？從國內(nèi)上市公司研發(fā)布局來看，騰盛博藥、恒瑞醫(yī)藥、石藥集團(tuán)等創(chuàng)新藥企均已有管線進(jìn)入臨床，但基本處于早期階段，適應(yīng)癥以癌癥及慢性病為主。
責(zé)任編輯：田李昊文
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