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原標題：研發數十年，挽救百萬人生命，“中國神草”成為全球良藥！
來源：科技日報
記者 付麗麗
這是中醫藥獻給世界的禮物，更是中藥現代化的生動實踐。
瘧疾，是全球關注的重要公共衛生問題之一。曾經，人們談“瘧”色變，有數字顯示，青蒿素問世和推廣前全世界每年約有4億人次感染瘧疾，至少有100萬人死于此病。
自20世紀70年代青蒿素問世以來，所治愈的瘧疾患者不計其數。青蒿素類抗瘧藥，成為瘧疾肆虐地區的救命藥。
背后的艱辛，唯有經歷的人才能體會。屠呦呦，作為中國中醫科學院終身研究員兼首席研究員、青蒿素研究中心主任，其感受更深、付出更多。
視頻制作：何沛蓯、趙衛華、李忠明
青蒿素的發現，挽救了數百萬人的生命。2015年，屠呦呦獲得諾貝爾生理學或醫學獎；2017年，獲得國家最高科學技術獎；2019年，獲得“共和國勛章”。在抗瘧藥物研發道路上，默默耕耘了40多個春秋，是她，讓 “小草”青蒿成為舉世聞名的“中國神草”。
然而，她卻總說：“在全球瘧疾防治的戰場上，個體的力量是渺小的，只有有組織有目標的大團隊作戰才能逐步戰勝瘧疾。”
確實，青蒿素是舉國體制的結果。40多年來，青蒿素、雙氫青蒿素、復方蒿甲醚、青蒿素哌喹片……青蒿素和它的衍生物在抗瘧臨床中得到廣泛應用，并走出國門，最終影響了世界。
歷盡艱辛
發現青蒿抗瘧有效組分
屠呦呦出生于浙江寧波，16歲那年，因為患上肺結核，不得不中斷學業兩年。這次來勢洶洶的病情，也讓她萌生了“治病救人”的樸素愿望：醫藥的作用很神奇，如果我學會了，不僅可以讓自己遠離病痛，還能救治更多人。
1951年考大學前夕，屠呦呦填報了北京大學醫學院藥學系。大學畢業后，她被分配到中醫研究院中藥研究所。1959年，她參加了原衛生部組織的“中醫研究院西醫離職學習中醫班”第三期。在兩年半的脫產學習中，屠呦呦不僅掌握了理論知識，還參加了臨床學習，深入藥材公司，學習中藥鑒別和炮制技術。這些經歷為她后來在中醫藥中尋得青蒿素靈感埋下伏筆。
1969年1月底，39歲的原衛生部中醫研究院實習研究員屠呦呦，忽然接到一項秘密任務——“523”任務：以課題組組長的身份，研發抗瘧疾的中草藥。正是上述經歷，顯露了她扎實的科研功力，被委以重任。
接手任務后，屠呦呦翻閱古籍，尋找方藥，拜訪老中醫，對能獲得的中藥信息，逐字逐句地抄錄。在匯集了包括植物、動物、礦物等2000余個內服、外用方藥的基礎上，課題組編寫了以640種中藥為主的《瘧疾單驗方集》。正是這些信息的收集和解析鑄就了青蒿素發現的基礎。
到1971年9月初，課題組篩選了100余種中藥的水提物和醇提物樣品200余個，但結果令人失望。
“我也懷疑自己的路子是不是走錯了，但我不想放棄。”屠呦呦說，只好重新埋下頭去，看醫書。
從《神農本草經》到《圣濟總錄》再到《溫病條辨》……終于，葛洪的《肘后備急方》中關于青蒿抗瘧的記載，給黑暗中摸索的課題組帶來一抹亮光——“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之”。
屠呦呦在工作中（翻拍資料照片）。新華社發
為什么古人用“絞汁”？是不是加熱破壞了青蒿里的有效成分？屠呦呦決定用沸點只有34.6℃的乙醚來提取青蒿。“我們把青蒿買來先泡，然后把葉子包起來用乙醚泡，直到編號191號提取物，才真正發現了有效組分。”屠呦呦說。
實驗過程繁復而冗長。1971年10月4日，191號青蒿乙醚中性提取物的動物抗瘧實驗最后出爐——對瘧原蟲的抑制率達到了100%。
科研人員以身試藥
青蒿素終問世
1972年3月，屠呦呦在“523”辦公室主持的南京中醫中藥專業組會議上，報告了青蒿乙醚中性粗提物的鼠瘧、猴瘧抑制率達100%的結果。
“523”辦公室要求，當年必須到海南臨床，看一看效果到底如何。
而191號提取物在臨床前試驗時，個別動物的病理切片中發現了疑似毒副作用。到底是動物本身存在問題，還是藥物所致？搞毒理、藥理實驗的同事堅持：只有進行后續動物試驗、確保安全后才能上臨床。
“我是組長，我有責任第一個試藥！”為不錯過當年的臨床觀察季節，屠呦呦向領導提交了志愿試藥報告。1972年7月，屠呦呦等3名科研人員一起住進北京東直門醫院，經過一周的試藥觀察，未發現該提取物對人體有明顯毒副作用。
帶著青蒿的乙醚中性提取物，屠呦呦等人去往海南昌江地區進行臨床驗證。結果顯示，該藥品對當地、低瘧區、外來人口的間日瘧和惡性瘧均有一定的效果，尤其是對11例間日瘧患者，有效率達100%。
隨后，課題組的首要任務是盡快找到青蒿乙醚中性提取物中的有效成分。1972年11月，在團隊成員倪慕云的色譜柱前處理的基礎上，鐘裕蓉采用硅膠柱分離，用石油醚和乙酸乙酯—石油醚洗脫，最終獲得具有抗瘧作用的有效單體青蒿素。青蒿素就此誕生。
“獲得有效成分只是第一步，要應用還必須先進行臨床試驗，這就需要大量的青蒿素。”課題組成員姜廷良回憶，課題組“土法上馬”：用7口老百姓用的水缸作為實驗室的常規提取容器，里面裝滿乙醚，把青蒿浸泡在里面進行提取。
設備簡陋，沒有排風系統，更沒有防護用品，科研人員除了頭暈眼脹，還出現鼻子流血、皮膚過敏等癥狀，屠呦呦也出現了中毒性肝炎。
然而，她們并沒有止步于青蒿素。1973年，課題組還首次發現了療效更好的青蒿素衍生物——雙氫青蒿素。這是屠呦呦及其課題組對中國乃至世界作出的又一重要貢獻。
青蒿素類抗瘧藥，是舉國體制的成果、集體主義的結晶，也是自主創新的杰作。屠呦呦常強調，榮譽，屬于科研團隊中的每一個人，屬于中國科學家群體。
走過近半個世紀
青蒿素研究繼續前行
如今，發現青蒿素已經近半個世紀了，青蒿素和它的衍生物已走向國際抗瘧臨床，成為全球抗瘧的一線藥物。
毋庸諱言，青蒿素對全球瘧疾防治功不可沒，但其治療瘧疾的深層機制仍模糊不清。尤其是青蒿素的抗藥性，是屠呦呦一直關心的問題，也是全球抗瘧面臨的最大挑戰。
2021年6月1日，山東青島，西海岸新區中鐵世界博覽城，一位參展商在展示青蒿素藥品制劑。視覺中國 供圖
欣喜的是，2019年6月17日，屠呦呦團隊對外公布，其青蒿素抗藥性研究取得階段性進展。屠呦呦團隊成員、中國中醫科學院青蒿素研究中心研究員王繼剛，采用化學生物學方法，研究血紅素激活青蒿素的過程，發現激活的青蒿素可與瘧原蟲的100多種蛋白以共價鍵結合并使之烷基化，破壞瘧原蟲的諸多生命過程，從而殺死瘧原蟲。這個血紅素激活的多靶點學說已得到國際抗瘧學界的認同，對揭示青蒿素抗瘧的深層機理、耐藥現象并促進更有效的臨床用藥等意義重大。
王繼剛介紹，根據研究，青蒿素在人體內半衰期很短，僅1至2小時，而臨床推薦采用的青蒿素聯合療法療程為3天，青蒿素真正高效的殺蟲窗口只有有限的4至8小時。而現有的耐藥蟲株充分利用青蒿素半衰期短的特性，改變生活周期或暫時進入休眠狀態，以規避敏感殺蟲期。同時，瘧原蟲對青蒿素聯合療法中的輔助藥物“抗瘧配方藥”也可產生明顯的抗藥性，使青蒿素聯合療法出現“失效”。
針對此，團隊提出了新的應對治療方案：一是適當延長用藥時間，由3天療法增至5天或7天療法；二是更換青蒿素聯合療法中已產生抗藥性的輔助藥物。“在可預見的未來，繼續合理和戰略性地應用青蒿素聯合療法（ACT）是應對治療失敗的最佳解決方案，也可能是唯一解決方案。”王繼剛強調。
除了青蒿素抗瘧研究之外，團隊還十分關注青蒿素的抗癌等功效。青蒿素的抗癌機制與抗瘧機制有異曲同工之處，即相比于正常體細胞，腫瘤細胞中血紅素的合成更加旺盛，從而激活了青蒿素或其衍生物，隨后激活的青蒿素以多靶點方式殺滅腫瘤細胞。但團隊成員表示，青蒿素的抗癌功效目前還處于基礎研究階段，有效不等于可以成藥。青蒿素能否成為抗癌藥，還需要大量的后續研究工作。
再就是備受關注的有關青蒿素類藥物治療紅斑狼瘡問題。雙氫青蒿素對治療具有高變異性的紅斑狼瘡效果獨特。目前已開展二期臨床試驗。試驗表明，青蒿素對治療紅斑狼瘡存在有效性趨勢。對此，團隊成員也表示，關于雙氫青蒿素治療紅斑狼瘡的作用機理，還有待進一步研究。
親歷者說
廖福龍：青蒿素研究折射中國科研人精神風貌
◎科技日報記者 付麗麗
“青蒿素的發現帶給科技工作者的啟示是：科研工作要面向大需求——國家需求和人類需求。具體到醫學領域，科研工作要圍繞臨床重大問題去攻關，維護健康， 提高治愈率，減少死亡率并提高患者生活質量。” 屠呦呦的同事、中國中醫科學院中藥研究所研究員廖福龍說。
健康作為每個人的生活保障與每個社會的必備基礎，其重要性自不必說。在人類維護健康的歷史中，瘧疾是最為兇險的傳染病之一，也是人類的大敵。20世紀60年代，瘧疾對于藥物產生了嚴重的抗藥性，人們談瘧疾而色變。每年全球感染瘧疾人數達數億，死亡人數約百萬。
“青蒿素的發現，體現的不僅僅是中國醫藥在國際醫療健康領域中的一項原創，更折射出一代中國科研人員的精神風貌，那就是他們對于國家任務的責任與擔當。”廖福龍說，現在這種精神已經被總結成“青蒿素精神”：胸懷祖國、敢于擔當，團結協作、傳承創新，情系蒼生、淡泊名利，增強自信、勇攀高峰。
讓廖福龍印象深刻的是，屠呦呦常說，歷史的機緣讓她有幸參與了抗瘧藥物的研發，青蒿素的發現是人類征服瘧疾進程中的一小步，也是中國傳統醫藥獻給人類的一份禮物。“研究過程中的艱辛無須多說，更值得一提的是當年‘523’團隊對于國家使命的責任與擔當。正是這一精神力量，才有了奮斗與奉獻，才有了團結與協作，才有了創新與發展，才使得青蒿素聯合療法挽救了眾多瘧疾患者的生命。”廖福龍強調。
如今看來，青蒿素作為中國人的原創發明，是自主創新的結晶，是舉國體制的科研成果。自問世以來，青蒿素已陸續挽救了全世界尤其是發展中國家數百萬人的生命，青蒿素聯合療法已成為世衛組織推薦的最佳抗瘧療法。
廖福龍介紹，近幾年，中國中醫科學院青蒿素研究中心在屠呦呦主任的領導下，秉承這種精神風貌，在青蒿素抗瘧機制、抗藥性問題和擴大青蒿素適應癥方面進行深度研究與發掘，在具有高度影響的國際期刊《新英格蘭醫學雜志》《柳葉刀》《藥理科學發展趨勢》《德國應用化學》《美國科學會會刊》等雜志發表了青蒿素抗瘧的導向性建議和最新研究進展。
“在新冠肺炎全球大流行的形勢下，我們深感重大傳染病會給人類帶來多么嚴重的傷害和困擾。同時，我們也見證了傳統中醫藥在防治新冠肺炎中的獨特功效。我們仍然面臨著重大的衛生安全挑戰，我們會進一步關注新冠肺炎和瘧疾等重大傳染病的挑戰，青蒿素研究中心愿意為此作出不斷的努力和貢獻。”廖福龍說。
大事記
1969年1月21日
中醫研究院接受研發抗瘧中草藥任務后交由所屬的中藥研究所來完成，并任命屠呦呦為中藥抗瘧課題組組長
1971年9月
屠呦呦課題組高強度地篩選了100余個中藥的水提取物和醇提取物200余種。反復研讀文獻過程中，葛洪《肘后備急方》中治療寒熱諸瘧的描述，給了屠呦呦新的啟迪
1971年10月4日
藥物研究序號為191號的青蒿乙醚中性提取物，對瘧原蟲的抑制率達100%
1972年3月8日
屠呦呦在抗瘧藥研究“523”內部會議上，報告了青蒿及其乙醚中性提取物對鼠瘧、猴瘧具有良好抗瘧作用的發現
1972年12月初
鼠瘧試驗發現，當年11月8日用硅膠柱分離得到的II號結晶有顯效，首次以藥效證實了從青蒿中獲得了具有抗瘧活性的單一化合物。1972年11月8日被定為青蒿素誕生日
1976年
中醫研究院中藥研究所開始研究將青蒿素制成栓劑
1986年10月
獲青蒿素、青蒿素栓劑新藥證書，這是我國實施藥品管理法以來，第一個批準上市的新藥
1987年4月
青蒿琥酯原料藥及其注射劑獲新藥證書；1988年再獲片劑新藥證書
2003年
我國創制的青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯、雙氫青蒿素的原料藥及其制劑被列入WHO《國際藥典》第3版
2015年10月
屠呦呦獲得諾貝爾生理學或醫學獎
責任編輯：蔣曉桐
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