【編者按】作為人類對(duì)抗傳染病的一個(gè)重要手段，疫苗的出現(xiàn)無(wú)疑是人類公共衛(wèi)生發(fā)展史上最重要的里程碑之一。從18世紀(jì)英國(guó)出現(xiàn)的接種牛痘以預(yù)防天花，到21世紀(jì)以新冠肺炎病毒為代表的疾病大流行，疫苗都在其中扮演著不可磨滅的作用，且挽救了數(shù)以億計(jì)的人們的生命。

縱觀自18世紀(jì)初以來(lái)兩百余年的疫苗發(fā)展史，幾乎每一種新疫苗的出現(xiàn)都伴隨著技術(shù)路徑的迭代以及對(duì)于特定疾病的預(yù)防乃至治療手段的革新。1881年，第一支減毒活疫苗的出現(xiàn)，為后續(xù)針對(duì)多種疾病的減毒、滅活疫苗的研發(fā)奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)；1921年，第一支結(jié)核病疫苗（BCG）的出現(xiàn)對(duì)于控制結(jié)核病的大肆傳播發(fā)揮了關(guān)鍵作用；1979年，首個(gè)針對(duì)乙型肝炎病毒（HBV）的疫苗同時(shí)也是首個(gè)使用重組DNA技術(shù)的疫苗獲批；次年，首個(gè)多糖-蛋白結(jié)合疫苗獲得成功，意味著疫苗通過(guò)與蛋白質(zhì)載體結(jié)合來(lái)增加細(xì)菌多糖的免疫原性成為可能。

從減毒活疫苗、滅活疫苗到重組蛋白（亞單位）疫苗、病毒載體疫苗，再到當(dāng)前新冠疫情之下廣被討論的mRNA疫苗，技術(shù)的迭代離不開(kāi)一代又一代科研院所、制藥企業(yè)以及科學(xué)家們的不懈努力，為影響人類生命健康安全的疾病提供新的預(yù)防以及治療手段。帶來(lái)社會(huì)價(jià)值的同時(shí)，被稱為“隧道盡頭的光芒”的疫苗也毫無(wú)疑問(wèn)地催生了巨大的市場(chǎng)，產(chǎn)生了顯著的商業(yè)價(jià)值。根據(jù)美國(guó)CDC披露，截至2017年末，全球在研的新疫苗品種有將近300個(gè)，市場(chǎng)規(guī)模達(dá)數(shù)百億美元。除常見(jiàn)的傳染性疾病等領(lǐng)域，同時(shí)在向著癌癥、自身免疫疾病等領(lǐng)域拓展。

技術(shù)與創(chuàng)新，商業(yè)與市場(chǎng)，健康與生命。這是屬于疫苗的故事。

【紅杉醫(yī)療行研】旨在探索那些在未來(lái)醫(yī)療發(fā)展趨勢(shì)中將扮演重要角色的技術(shù)領(lǐng)域。全景式掃描搭配穿透式解讀，這里會(huì)有來(lái)自行業(yè)中前沿的研究報(bào)告，也會(huì)有來(lái)自紅杉醫(yī)療投資團(tuán)隊(duì)對(duì)于一線市場(chǎng)的真知灼見(jiàn)。我們與你一起探索醫(yī)療未來(lái)的未至之境。

注：本篇內(nèi)容編輯整理自紅杉中國(guó)醫(yī)療投資團(tuán)隊(duì)2019年行研報(bào)告《疫苗行業(yè)的商業(yè)機(jī)會(huì)》

長(zhǎng)周期、高壁壘的疫苗研發(fā)

從發(fā)現(xiàn)一種疾病，到為其開(kāi)發(fā)一款新的疫苗產(chǎn)品，需要多長(zhǎng)時(shí)間？答案你可能想象不到。

以一度關(guān)注度很高的HPV（人乳頭瘤病毒）疫苗為例，這個(gè)數(shù)字是32年。

1974年，德國(guó)病毒學(xué)家Harald zur Hausen首次發(fā)現(xiàn)了HPV病毒，并且提出了HPV感染與子宮頸癌存在著密切關(guān)系。32年之后的2006年，由美國(guó)默沙東公司研發(fā)的全球首支HPV疫苗才獲得了FDA批準(zhǔn)正式上市。

如果換成大名鼎鼎的脊髓灰質(zhì)炎疫苗，時(shí)間則可能要更長(zhǎng)些。1909年，Karl Landsteiner和Erwin Popper兩位醫(yī)生在維也納首次成功分離出了脊髓灰質(zhì)炎病毒，而直到20世紀(jì)50年代電子顯微鏡可用時(shí)，研究人員才得以能夠看到脊髓灰質(zhì)炎病毒本身，第一個(gè)滅活脊髓灰質(zhì)炎病毒疫苗（IPV）一直到1955年才被正式批準(zhǔn)。從病毒發(fā)現(xiàn)到疫苗出現(xiàn)，歷時(shí)46年。

當(dāng)然，如果從一款疫苗研發(fā)立項(xiàng)開(kāi)始算起，那時(shí)間則要顯得相對(duì)短一些。從歐美成熟市場(chǎng)的經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，一款創(chuàng)新疫苗從概念到上市，整個(gè)過(guò)程一般需要8-12年。但這僅僅是平均水平。事實(shí)上，即便是從開(kāi)始研發(fā)算起，很多重要的疫苗也都經(jīng)歷了20年甚至30年的時(shí)間。例如，流感疫苗的研發(fā)歷時(shí)14年，HPV疫苗的研發(fā)歷時(shí)23年，乙肝疫苗的研發(fā)歷時(shí)38年。

漫長(zhǎng)的研發(fā)時(shí)間對(duì)應(yīng)的是高額的研發(fā)投入。根據(jù)Tufts Center 2018年發(fā)表在Lancet Glob Health上的一則文獻(xiàn)顯示，通過(guò)對(duì)2010年至2017年間出現(xiàn)的疫苗進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，平均每款疫苗從立項(xiàng)到上市的研發(fā)投入可以達(dá)到10億美金。

而需要注意的是，隨著已知機(jī)理的疫苗品種逐漸開(kāi)發(fā)殆盡，未來(lái)新疫苗研發(fā)的成本或許仍將逐步上升。

事實(shí)上，疫苗領(lǐng)域一直被看作是進(jìn)入壁壘頗高的一個(gè)行業(yè)，而研發(fā)投入或許是其中最不重要的一個(gè)原因。

首先，高進(jìn)入壁壘體現(xiàn)在疫苗研發(fā)對(duì)于臨床規(guī)模的要求之上。與創(chuàng)新藥通常僅需幾百人不同，疫苗相關(guān)的臨床試驗(yàn)樣本數(shù)通常要求在幾千人到上萬(wàn)人，且需要做長(zhǎng)期的隨訪，觀察期一般都長(zhǎng)達(dá)5年以上。

仍然以HPV疫苗為例。2016年7月18日，GSK的二價(jià)HPV疫苗“希瑞適”在國(guó)內(nèi)獲批上市，成為中國(guó)首個(gè)上市的HPV疫苗，然而其三期臨床隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)8.4年，樣本數(shù)也達(dá)到了7466人之多。

其次是較低水平的成功率。從臨床一期到上市，一款疫苗的平均成功率大概在16%左右。不過(guò)值得注意的是，這樣的成功率水平已經(jīng)還是比新藥研發(fā)的成功率（10%左右）略高一些。

最后是嚴(yán)格的生產(chǎn)以及質(zhì)量控制要求。一般來(lái)說(shuō)，如果是創(chuàng)新藥的生產(chǎn)，最主要的問(wèn)題可能在于如何放大并保證穩(wěn)定產(chǎn)量，除極個(gè)別治療方法外，大部分的創(chuàng)新藥生產(chǎn)過(guò)程相對(duì)可控。然而疫苗卻不同，不管是菌毒株的篩選、保護(hù)還是產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)化，都是一個(gè)難度頗大的事情。此外生產(chǎn)工廠及設(shè)備的高投入、存儲(chǔ)及運(yùn)輸環(huán)節(jié)的高要求，都成為了疫苗行業(yè)進(jìn)入壁壘較高的關(guān)鍵原因。

以新冠疫情爆發(fā)之初最受關(guān)注的mRNA疫苗為例，普通疫苗的儲(chǔ)存條件一般是2-8℃，而美國(guó)輝瑞公司宣稱其研發(fā)的mRNA新冠疫苗在此溫度冷藏條件下僅可保存5天。如果需要長(zhǎng)期保存，其需要放置到零下70℃的環(huán)境下。這無(wú)疑對(duì)于冷鏈儲(chǔ)存和運(yùn)輸條件提出了非常高的要求。

傳統(tǒng)品種的新技術(shù)平臺(tái)更新

新冠肺炎疫情爆發(fā)之初，全球各國(guó)都迅速啟動(dòng)了相關(guān)疫苗的研發(fā)，一時(shí)間爭(zhēng)論得最激烈的話題之一，正是技術(shù)路線之爭(zhēng)。彼時(shí)，一共有包含重組蛋白疫苗、核酸疫苗、滅活疫苗、腺病毒載體疫苗、流感病毒載體疫苗等五種技術(shù)路線的新冠候選疫苗，每一種都有其忠實(shí)擁躉。

實(shí)際上，縱觀自18世紀(jì)初以來(lái)兩百余年的疫苗發(fā)展史，幾乎每一種新疫苗的出現(xiàn)都伴隨著技術(shù)路徑的迭代以及對(duì)于特定疾病的預(yù)防乃至治療手段的革新。最早的技術(shù)路線就是減毒活疫苗。1881年，法國(guó)知名的微生物學(xué)家路易斯·巴斯德（Louis Pasteur）發(fā)現(xiàn)Pasteurella multocida的培養(yǎng)物隨著時(shí)間的推移而逐漸失去毒力，他將這一過(guò)程命名為“減毒（attenuation）”。基于此，他開(kāi)創(chuàng)性地使用減毒炭疽桿菌進(jìn)行了免疫預(yù)防實(shí)驗(yàn)，其研發(fā)的第一支減毒活疫苗的出現(xiàn)，也為后續(xù)針對(duì)多種疾病的減毒、滅活疫苗的研發(fā)奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。包括第一支結(jié)核病疫苗、第一個(gè)脊髓灰質(zhì)炎疫苗、第一個(gè)麻疹疫苗、第一個(gè)風(fēng)疹疫苗都屬于減毒活疫苗。

相對(duì)與減毒疫苗仍然保留一些毒性，滅活疫苗則是將病毒完全“殺死”。一般來(lái)說(shuō)，滅活疫苗通過(guò)在細(xì)胞基質(zhì)上對(duì)病毒進(jìn)行培養(yǎng)，然后用物理或化學(xué)方法將具有感染性的病毒殺死，但同時(shí)保持其抗原顆粒的完整性，使其失去致病力而保留抗原性。主流的甲型肝炎疫苗、EV71手足口疫苗、流感疫苗都是滅活疫苗，脊髓灰質(zhì)炎疫苗也有滅活的版本。

減毒疫苗與滅活疫苗因?yàn)榘l(fā)展的歷程更久，當(dāng)前也已經(jīng)是最為成熟的兩個(gè)技術(shù)路線。但經(jīng)歷了多個(gè)不同技術(shù)的發(fā)展，疫苗領(lǐng)域也產(chǎn)生了不少新的技術(shù)路線，比如病毒載體疫苗。其是技術(shù)成熟程度僅次于滅活疫苗、重組蛋白（亞單位）疫苗的一類疫苗。其將特定改造的病毒作為遺傳信息的載體，用基因工程技術(shù)將外源性抗原基因植入到病毒基因組內(nèi)，并轉(zhuǎn)染細(xì)胞獲得重組病毒。獲得的重組病毒能在機(jī)體內(nèi)利用宿主的遺傳物質(zhì)進(jìn)行表達(dá)目的抗原蛋白，并誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)抗體，從而達(dá)到免疫接種的目的，埃博拉疫苗即屬于此類。

但傳統(tǒng)品種的新技術(shù)平臺(tái)也正在逐步替代陳舊技術(shù)。綜合免疫原性、安全性、抗體特異性、有效性以及儲(chǔ)存條件等多個(gè)方式來(lái)看，目前較好的疫苗技術(shù)平臺(tái)主要是mRNA和重組蛋白兩種。

近年來(lái)為人所熟知的HPV疫苗就屬于重組蛋白（亞單位）疫苗。這種疫苗實(shí)際上是將某種病毒的目的抗原基因構(gòu)建在表達(dá)載體上，將已構(gòu)建的表達(dá)蛋白載體轉(zhuǎn)化到細(xì)菌、酵母或哺乳動(dòng)物或昆蟲(chóng)細(xì)胞中，在一定的誘導(dǎo)條件下，表達(dá)出大量的抗原蛋白，通過(guò)純化后，即可制備為疫苗。新一代帶狀皰疹疫苗也屬于此類疫苗。通過(guò)下圖可以看到，2017年GSK的重組帶狀皰疹病毒疫苗Shingrix上市后，憑借其明顯優(yōu)勢(shì)的保護(hù)力迅速地替代了上市也不太久的滅活帶狀皰疹疫苗，實(shí)現(xiàn)了技術(shù)迭代。

同時(shí)，重組蛋白疫苗技術(shù)平臺(tái)還具備高安全性與高抗體特異性的特點(diǎn)，紅杉中國(guó)所投資的創(chuàng)新型疫苗公司瑞科生物所研發(fā)的新冠疫苗，即屬于此類。2022年5月，瑞科生物綜合運(yùn)用新型佐劑、蛋白工程平臺(tái)等技術(shù)平臺(tái)研發(fā)的下一代重組蛋白新冠疫苗ReCOV臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已獲得國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心批準(zhǔn)，且在海外已開(kāi)展多項(xiàng)臨床研究。

相較于重組蛋白，mRNA技術(shù)路線所引發(fā)的行業(yè)關(guān)注則更為顯著。相較于傳統(tǒng)疫苗，mRNA疫苗明顯有多重優(yōu)勢(shì)，在生產(chǎn)工藝、開(kāi)發(fā)工藝的簡(jiǎn)易程度上，還是研發(fā)速度上，都具備顯著的優(yōu)勢(shì)。這也是mRNA疫苗在人類與新冠病毒的對(duì)抗中扮演了重要角色的原因。mRNA疫苗雖然是一項(xiàng)全新的技術(shù)，仍然沒(méi)有長(zhǎng)期使用的經(jīng)驗(yàn)，但在新冠疫苗上已經(jīng)在大范圍人群中得到了廣泛使用，目前觀察到的安全性和有效性尚令人滿意。新冠疫情期間，由紅杉中國(guó)參與投資的Moderna針對(duì)mRNA新冠疫苗的研發(fā)就創(chuàng)下了疫苗研發(fā)的最快紀(jì)錄，從識(shí)別病毒——新型冠狀病毒——到研發(fā)出可用于人體測(cè)試的疫苗，僅用了42天。紅杉中國(guó)投資的斯微生物則是國(guó)內(nèi)mRNA疫苗領(lǐng)域的先行者。

也正是基于以上特點(diǎn)，紅杉中國(guó)醫(yī)療投資團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，具備mRNA疫苗領(lǐng)域核心技術(shù)的企業(yè)值得密切關(guān)注。與其他疫苗不同，mRNA疫苗最主要的挑戰(zhàn)還在于如何更有效地表達(dá)抗原蛋白，增強(qiáng)產(chǎn)品的穩(wěn)定性，讓產(chǎn)品在體內(nèi)表達(dá)的時(shí)間更久和更安全。而由于mRNA藥物非常不穩(wěn)定，進(jìn)入體內(nèi)后被快速降解。所以利用序列設(shè)計(jì)、生產(chǎn)技術(shù)和遞送技術(shù)提高mRNA的穩(wěn)定性和表達(dá)效率是mRNA疫苗研發(fā)核心技術(shù)與門(mén)檻。

不容忽視的商業(yè)化屬性

根據(jù)美國(guó)CDC披露的數(shù)據(jù)，截至2017年末，全球在研的新疫苗品種有將近300種。值得注意的是，除了常見(jiàn)的傳染性疾病等領(lǐng)域，疫苗的研發(fā)也正在向著癌癥、自身免疫疾病等領(lǐng)域拓展。而包括成癮性疾病、過(guò)敏反應(yīng)、糖尿病、阿爾茨海默、HIV、丙肝等目前尚不能很好滿足治療或預(yù)防需要的疾病領(lǐng)域，則更是未來(lái)疫苗的研發(fā)方向。

之所以會(huì)有如此現(xiàn)象，不能否認(rèn)與疫苗優(yōu)秀的商業(yè)化屬性密不可分。一般來(lái)說(shuō)，優(yōu)質(zhì)疫苗上市后由于預(yù)防屬性且市場(chǎng)準(zhǔn)入環(huán)節(jié)較少，3-5年后往往就能達(dá)到銷售峰值。尤為重要的是，與創(chuàng)新藥上市后可能會(huì)面臨的專利懸崖以及政策原因所導(dǎo)致的大幅降價(jià)不同，疫苗的價(jià)格體系較為市場(chǎng)化，從歷史經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，沒(méi)有明顯降價(jià)趨勢(shì)。

除此之外，疫苗本身技術(shù)與產(chǎn)品迭代速度較慢，上市之后往往也能保持較高的銷售額且維持良好的競(jìng)爭(zhēng)格局。綜合來(lái)看，疫苗產(chǎn)品的生命周期相對(duì)較長(zhǎng)，同時(shí)具有放量曲線陡峭且技術(shù)迭代慢的特點(diǎn)，產(chǎn)品上市后現(xiàn)金流實(shí)現(xiàn)較快且平臺(tái)期較長(zhǎng)。因此優(yōu)質(zhì)疫苗的商業(yè)化屬性不亞于一般治療性的創(chuàng)新藥。

尤其是大品種的上市往往在當(dāng)年即可給所屬企業(yè)帶來(lái)營(yíng)收上的大幅增長(zhǎng)。以默沙東為例，2012年由默沙東研發(fā)的9價(jià)HPV疫苗在美國(guó)上市，當(dāng)年即帶動(dòng)默沙東疫苗業(yè)務(wù)收入增幅達(dá)30%，隨后其收入穩(wěn)定在50億+；2016年9價(jià)HPV在中國(guó)獲批上市又帶來(lái)了新一波增長(zhǎng)。

2017年，GSK的帶狀皰疹疫苗Shingrix上市，帶動(dòng)了隨后三年收入的迅速增長(zhǎng)，該疫苗2019年單苗收入貢獻(xiàn)達(dá)23億。

輝瑞的肺炎球菌疫苗Prevnar13可能更是疫苗生命周期長(zhǎng)的一個(gè)典型代表。該疫苗2009年由惠氏上市，輝瑞2010年收購(gòu)了該疫苗，2015年的銷售額達(dá)到峰值62億美元，2019年銷售額仍有57億美元。

即便將視線切換回國(guó)內(nèi)，我們也可以看到國(guó)內(nèi)疫苗企業(yè)的收入也體現(xiàn)出了很強(qiáng)的跟隨大品種上市的“脈沖特征”。

以科興生物為例，歷史期間其主要依賴甲肝疫苗等收入貢獻(xiàn)，收入相對(duì)穩(wěn)定。而EV71疫苗于2017年下半年上市，2018年第一個(gè)完整財(cái)年收入就超過(guò)了10億收入貢獻(xiàn)，2019年收入維持穩(wěn)定增長(zhǎng)。新冠疫情期間，科興生物新冠疫苗給公司帶來(lái)的利潤(rùn)則超過(guò)千億。

但在優(yōu)秀的商業(yè)化能力之外，如果對(duì)全球銷售額前十大疫苗品種進(jìn)行分析，很容易發(fā)現(xiàn)全球前十大疫苗里幾乎都是各自疾病的創(chuàng)新疫苗，只有流感疫苗由于季節(jié)性導(dǎo)致的產(chǎn)能限制，因此不是一家獨(dú)大，可以判斷疫苗研發(fā)的可選方向較為受限。而另外值得一提的是，全球前十大疫苗全部由四大疫苗企業(yè)生產(chǎn)，也體現(xiàn)了疫苗行業(yè)高度集中的特點(diǎn)。

小結(jié)：疫苗市場(chǎng)展望

從市場(chǎng)規(guī)模來(lái)看，未來(lái)全球疫苗市場(chǎng)的增長(zhǎng)潛力無(wú)疑是巨大的。2018年，全球疫苗市場(chǎng)規(guī)模已經(jīng)達(dá)到了約305億美元，在所有治療領(lǐng)域中位列第四位。而根據(jù)EvaluatePharma預(yù)測(cè)，2024年全球疫苗市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到448億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率約6.6%，增長(zhǎng)潛力較大。

而中國(guó)疫苗市場(chǎng)的想象空間可能更為巨大。由于成熟市場(chǎng)往往有著更高的人均疫苗消費(fèi)以及接種率，中國(guó)目前在人均疫苗消費(fèi)方面顯著落后于發(fā)達(dá)國(guó)家水平。以流感疫苗為例，2011年美國(guó)流感疫苗覆蓋率接近40%，而中國(guó)的流感疫苗平均接種率在2018年甚至還不到2%。如果按照疫苗市場(chǎng)規(guī)模/GDP作為各國(guó)滲透率的標(biāo)準(zhǔn)，中國(guó)0.03%的滲透率也低于其他成熟地區(qū)甚至全球平均水平。

但可以預(yù)見(jiàn)的是，隨著民眾消費(fèi)能力的提升，以及優(yōu)質(zhì)疫苗供應(yīng)的增加、政府對(duì)預(yù)防性醫(yī)療保健支出的不斷增加以及政策支持力度的不斷加大，中國(guó)疫苗市場(chǎng)即將迎來(lái)顯著增速。

紅杉中國(guó)醫(yī)療投資團(tuán)隊(duì)分析認(rèn)為，在各方綜合因素考量下，以下疫苗產(chǎn)品或?qū)⒌玫嚼茫?/p>

1、部分大品種傳統(tǒng)疫苗滲透率會(huì)顯著增長(zhǎng)：

隨著產(chǎn)品質(zhì)量、供應(yīng)量和政府及個(gè)人支付能力和意愿的提升，一些大品種疫苗的滲透率提升能夠帶來(lái)行業(yè)顯著的市場(chǎng)增量。

2、進(jìn)口替代+海外出口疫苗：

部分疫苗之前只有進(jìn)口產(chǎn)品，隨著國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品上市可及性提升，進(jìn)口替代和新增市場(chǎng)會(huì)給國(guó)產(chǎn)疫苗帶來(lái)明確的機(jī)會(huì)。同時(shí)國(guó)內(nèi)優(yōu)秀企業(yè)的部分品種在海外也有國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力，我們將看到這些企業(yè)在獲得國(guó)際認(rèn)證后走出國(guó)門(mén)帶來(lái)海外銷售。

3、創(chuàng)新疫苗：

部分國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新疫苗已經(jīng)取得了巨大的商業(yè)成功，如EV71（科興/昆明所）；

未來(lái)能夠彌補(bǔ)未滿足需求的產(chǎn)品會(huì)帶來(lái)更多的機(jī)會(huì)，如肺炎球菌疫苗、RSV疫苗、國(guó)產(chǎn)聯(lián)苗等。

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