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PD-1江湖：春秋戰國已過，誰是秦？誰是漢？創新藥震蕩期藥物決策洞察
E藥經理人
前文分析了中國創新藥第一震蕩期的表現、成因、對策，并且聆聽了國內Biotech公司直面震蕩期理性、樂觀、自信的聲音。然而，認知不易行動更難，中國Biotech公司如何在以me-too藥物和fast-follow模式為主的環境下取得競爭優勢？本篇圍繞中國創新藥的熱門靶點賽道，洞察中國Biotech公司的研發與商業化決策。
PD-（L）1藥物市場的春秋戰國
“東周分兩段，春秋和戰國”，這用來形容國產PD-（L）1藥物市場恰如其分，第一梯隊的君實、信達、恒瑞、百濟主導了春秋時期，而后續梯隊的康方、譽衡、漢霖、康寧杰瑞、基石、樂普則紛紛進入了戰國時代。PD-（L）1開啟的腫瘤免疫治療時代，疊加中國的強大創新活力迸發出全球創新藥發展史上的空前熱潮。
2014年，FDA批準了全球首款和第二款PD-1單抗：默沙東（MSD）的Keytruda和百時美施貴寶（BMS）的Opdivo。國內第一梯隊快速跟進，在2016年相繼提交IND申請，與海外快跟者不遑多讓，但是臨床推進較快，同時得益于附條件批準，早于海外快跟者獲批上市。這說明中國藥監基于科學的包容態度，也體現出國內藥企在推進項目時投入資源到位，從側面反映出決策的意義。
圖表1． 全球部分早期PD-（L）1單抗的研發及審批時間節點
來源：公開信息，E藥產業研究院
案例一
信達立項的決心與堅持
2012年，時任信達董事長兼CEO俞德超首次提出PD-1項目立項，雖然未獲得董事會同意，但憑決心與市場判斷持續游說一年，最終贏得通過。在臨床階段，信達選擇了相對較大的適應癥經典霍奇金淋巴瘤（cHL），并且為了在PD-1上和禮來達成合作，更是決定戰略性放棄了一款候選產品。2018年底，信達的PD-1藥物達伯舒（信迪利單抗）成功獲批上市，在2019年即成為銷售額超10億元的大品種。在2019年國家醫保談判中，達伯舒降價64%成為唯一納入國家醫保的PD-1藥物，在2020年實現銷售額翻倍。信達的研發與商業化成功與管理層的立項決心、持續的戰略量化以及關鍵的決策判斷密不可分。
案例二
恒瑞結合自身優勢高舉高打
恒瑞的艾瑞卡（卡瑞利珠單抗）是第三個上市的國產PD-1藥物，業界普遍預計其價格會對標君實、信達的競品，或者更低以搶占市場。但時任恒瑞董事長孫飄揚并未按照市場猜想出牌，而是堅持與企業競爭優勢高度匹配的“高定價”策略，高舉高打，從而一舉成為國產PD-1銷冠。同時，恒瑞也推出了符合民情的贈藥計劃，對于符合援助計劃的人群，將年治療費用控制在12萬元/年以內，在享受新產品落地紅利的同時，也照顧了社會弱勢群體。
PD-1藥物在問世之初，由于學術推廣及進院都皆需時日，超適應癥（off-label）使用情況較多，因此短期內企業的銷售能力會比產品低價更具有優勢，而恒瑞的銷售能力毋庸置疑在國內領先。恒瑞憑借專科藥和先前上市的創新腫瘤藥，通過多年耕耘構建起全國醫藥銷售網絡。此外，每年仍要花費約1/3的營收作為銷售費用，年報顯示2015年至2020年銷售費用從35.25億元飆升至98.03億元。同時，銷售員工數量也在逐年遞增，打造遍布全國市場的“銷售鐵軍”。從2015年末的5491人上升至2020年的1.7萬人，5年復合增長率高達26%。
在強大銷售網絡的支持下，艾瑞卡2020年銷售額幾乎達到驚人的50億元。當然，恒瑞對銷售網絡的布局一以貫之，但在當時PD-1虎狼環伺的競爭格局中，能做出“高舉高打”的決策實屬不易，相信這其中少不了管理層的大局觀、對企業整體的把控與決策膽識。
圖表2：恒瑞醫藥銷售費用及銷售人員數量的增長（2015-2020）
來源：公司年報，E藥產業研究院
案例三
君實在困境下的艱難變革
作為首個國產PD-1藥物拓益（特瑞普利單抗）的持有者，君實生物為彌補商業化短板，在內部自建營銷團隊的同時與外部達成營銷合作。2021年，君實授予阿斯利康拓益在中國大陸地區后續獲批上市的泌尿腫瘤領域適應癥的獨家推廣權，以及所有獲批適應癥在非核心城市區域的獨家推廣權。君實繼續負責核心城市區域除泌尿腫瘤領域適應癥之外的其他獲批適應癥的推廣。君實看中的是阿斯利康在中國深耕多年所積累的廣覆蓋的渠道網絡，尤其是在縣域市場的推廣能力。同時，與阿斯利康的合作為后續產品出海提供了品牌背書。
不巧的是，阿斯利康中國的縣域團隊在2021年經歷了管理團隊的變化，以及部分業務架構的調整，包括將及縣業務拆分出的及縣腫瘤業務并入腫瘤事業部。面對商業化合作伙伴團隊調整，4款國產PD-1在國家醫保同臺競技，以及自身營銷團隊逐步發展，君實生物CEO李寧最終決定終止與跨國大藥企的合作。2022年初，君實生物宣布與阿斯利康解約，收回原協議約定的特瑞普利單抗注射液推廣權，結束了近10個月的合作關系。加之FDA拒絕或延遲批準國產創新藥使出海前景蒙塵，這似乎預示君實為PD-1全力沖刺出海按下了暫停鍵，但也為君實加速走上培養本土商業化團隊的道路提供了新的動力和機會。
案例四
后來者康方秉持更開放的合作姿態
在國內PD-（L）1藥物這條內卷之路上，醫保降價對市場空間的壓縮使后來者的處境變得十分尷尬，其中就包括了第二梯隊的康方生物。康方生物CEO夏瑜，雖然充分了解PD-1藥物的商業化壓力，仍然憑借差異化布局與商業化合作的雙輪策略，開創了屬于自己的天地。
2021年8月，康方生物與中國生物制藥共同開發的PD-1單抗安尼可（派安普利單抗）獲批上市。康方生物采取低價策略，直接錨定醫保報銷后PD-1的價格，以減少醫保內競品對銷售的影響。在4款國產PD-1全部進入醫保的背景下（年治療費用：恒瑞5.1萬元、百濟5.2萬元、君實5.6萬元，信達9.8萬元），患者每年自費的部分在2萬元以內，而安尼可在贈藥計劃和援助計劃下，給出的兩年封頂治療費用為3.9萬元。
另外，合作方中國生物制藥利用強大的銷售網絡，積極開展學術推廣。安尼可作為唯一采用IgG1亞型并進行Fc段改造的新型PD-1單抗，抗原結合解離速率更慢，具有獨特的結合表位。這些特點使安尼可更有效持久地阻斷PD-1/PD-L1結合，能夠更有效增強免疫治療療效，且減少免疫相關不良反應，從而提升安全性。
憑借這樣的雙輪策略，根據2021年報顯示，安尼可取得了不俗的成績，半年時間便創造了超2億元的銷售額，惠及17000多名患者。正是通過對產品差異化的理解及市場的分析，面對PD-（L）1藥物高度競爭的市場時，康方生物才能夠做出最符合公司最大利益的決策。
結語及展望
隨著PD-（L）1藥物適應癥的不斷拓展，以及藥物聯用的多樣化探索，市場空間正在逐步打開，市場上又涌入了新一批PD-1產品，如康寧杰瑞/思路迪的恩沃利單抗、譽衡藥業的賽帕利單抗、復宏漢霖的斯魯利單抗等。在國內PD-（L）1藥物市場內卷的情況下，仍然不乏后來者尋求突破的腳步。
中國PD-（L）1研發潮導致研發資源的爭搶，不但推高了研發費用，而且擠占其他創新藥的研發資源。PD-（L）1上市潮帶來同質化產品價格戰，雖然低價影響商業價值兌現，但是提升了可及性和可負擔性。PD-（L）1熱潮使中國一批創新藥企豐富了經驗、建立了設施、鍛煉了人才、擁有了基石，推動中國創新藥向更高水平邁進。
責任編輯：常福強
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