21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者季媛媛 上海報(bào)道

“出海”是當(dāng)下中國(guó)生物醫(yī)藥企業(yè)擴(kuò)增收入、提升競(jìng)爭(zhēng)力和品牌價(jià)值的重要發(fā)展戰(zhàn)略。中國(guó)生物醫(yī)藥企業(yè)正揚(yáng)帆遠(yuǎn)航，駛向國(guó)際化的廣闊深海，憑借海外投資建廠、研發(fā)機(jī)構(gòu)設(shè)立、技術(shù)轉(zhuǎn)讓、國(guó)際注冊(cè)認(rèn)證等多種途徑，全面融入全球市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)與合作的大潮，整合優(yōu)質(zhì)資源，優(yōu)化配置，持續(xù)增強(qiáng)自身的國(guó)際化創(chuàng)新實(shí)力。

2024年，一眾生物醫(yī)藥企業(yè)在全球化浪潮中把握確定性，實(shí)現(xiàn)國(guó)際化戰(zhàn)略宏圖，以尋求新的增量，而這也被認(rèn)為是當(dāng)下中國(guó)生物醫(yī)藥行業(yè)的一大命題。

根據(jù)華泰證券的統(tǒng)計(jì)，盡管全球BD市場(chǎng)面臨壓力，但中國(guó)創(chuàng)新藥的BD交易卻逆勢(shì)展現(xiàn)出強(qiáng)勁的增長(zhǎng)勢(shì)頭。例如，2023年中國(guó)創(chuàng)新藥BD交易達(dá)到228起，總交易額達(dá)到2,660.90億人民幣，首付款總額達(dá)210.21億元人民幣，顯示出中國(guó)創(chuàng)新藥BD交易的活躍度和增長(zhǎng)趨勢(shì)。截至11月18日，2024年國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥對(duì)外BD數(shù)量達(dá)71項(xiàng)，同比2023年同期61項(xiàng)增長(zhǎng)16%，總金額達(dá)405億美元，同比2023年同期262億美元增長(zhǎng)54%。

同時(shí)，隨著全球醫(yī)療健康領(lǐng)域的投資活動(dòng)反彈，海外MNC并購本土企業(yè)的案例也在逐步增多，例如GSK收購Aiolos、默沙東收購eyeBio、艾伯維收購Landos Biopharma和Celsius Therapeutics等。國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥對(duì)外BD在全球BD中的項(xiàng)目數(shù)量占比達(dá)14%，同比2023年全年增長(zhǎng)13%，總金額占比達(dá)30%，同比2023年全年增長(zhǎng)26%，中國(guó)已成全球創(chuàng)新藥重要玩家。

談及2024年本土創(chuàng)新藥“出海”現(xiàn)狀，有券商醫(yī)藥行業(yè)分析師對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，中國(guó)醫(yī)藥企業(yè)的全球化道路，離不開創(chuàng)新能力、全球商業(yè)化能力及跨國(guó)、跨文化企業(yè)駕馭能力的建設(shè)。一方面，經(jīng)過多年的發(fā)展，中國(guó)的生物醫(yī)藥企業(yè)已經(jīng)初步具備了源頭創(chuàng)新能力，在政策支持下，能夠以其不斷提升的技術(shù)創(chuàng)新與研發(fā)能力、完整的制造能力和供應(yīng)鏈優(yōu)勢(shì)以及全球資源配置的能力積極“走出去”。

“另一方面，全球資源需要中國(guó)動(dòng)力，中國(guó)醫(yī)藥企業(yè)正以海外投資建廠、設(shè)立研發(fā)機(jī)構(gòu)、技術(shù)轉(zhuǎn)讓、國(guó)際注冊(cè)認(rèn)證等多種途徑，全方位地融入全球市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)與合作中，通過整合與優(yōu)化資源配置，進(jìn)一步增強(qiáng)自身的國(guó)際化創(chuàng)新能力。同時(shí)，中國(guó)醫(yī)藥企業(yè)在創(chuàng)新藥物研發(fā)方面展現(xiàn)出巨大的成長(zhǎng)潛力和競(jìng)爭(zhēng)活力，為全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈貢獻(xiàn)中國(guó)動(dòng)力。”上述分析師說。

從ADC到雙抗，高歌猛進(jìn)

在多方利好因素的推動(dòng)之下，2024年，創(chuàng)新藥“出海”成為主旋律。

根據(jù)華泰證券的統(tǒng)計(jì)，2024年國(guó)產(chǎn)新藥的出海趨勢(shì)顯示，治療領(lǐng)域正變得越來越廣泛，產(chǎn)品類別也更加多元化。從2024年交易金額超過10億美元的案例來看，ADC藥物、小核酸藥物以及多抗藥物等均有涉及，其中ADC藥物尤其普遍。例如，據(jù)《2024中國(guó)生物醫(yī)藥出海現(xiàn)狀與趨勢(shì)藍(lán)皮書》顯示，2024年1月到9月29日，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥license out交易記錄共有48項(xiàng)，其中宜明昂科與Instil Bio之間的預(yù)計(jì)潛在交易金額高達(dá)20.5億美元人民幣。

例如，新年伊始，國(guó)產(chǎn)ADC藥物市場(chǎng)延續(xù)了2023年的火熱勢(shì)頭。1月8日，三則ADC藥物重磅新聞在業(yè)內(nèi)引發(fā)廣州泛關(guān)注：強(qiáng)生公司宣布收購Ambrx Biopharma加碼ADC管線布局（國(guó)內(nèi)新碼生物擁有Ambrx公司多款A(yù)DC藥物中國(guó)大陸市場(chǎng)權(quán)益）、百奧賽圖與Radiance Biopharma達(dá)成雙抗ADC授權(quán)合作、榮昌生物ADC RC88獲美國(guó)FDA快速通道資格。

進(jìn)入年末，ADC的火熱依舊不減。12月21日，藥明生物和杭州多禧生物共同宣布與Aadi Bioscience（AADI.US）達(dá)成研究服務(wù)合作協(xié)議。此次合作，Aadi將獲得3項(xiàng)處于臨床前階段的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的開發(fā)、制造和商業(yè)化的全球獨(dú)家許可權(quán)。根據(jù)協(xié)議條款，Aadi將向藥明生物和多禧生物支付4400萬美元首付款，最高達(dá)2.65億美元的開發(fā)里程碑付款和5.4億美元的商業(yè)里程碑付款以及個(gè)位數(shù)比例的銷售提成，總計(jì)合作金額達(dá)8.49億美元。

中國(guó)藥科大學(xué)附屬上海高博腫瘤醫(yī)院李進(jìn)教授對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，當(dāng)前，中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)在國(guó)際舞臺(tái)上已有三個(gè)領(lǐng)域接近世界先進(jìn)水平：小分子靶向藥物、單克隆抗體和ADC藥物。近年來，中國(guó)在這些領(lǐng)域取得了顯著成就，特別是在2024年，中國(guó)成功向歐美國(guó)家的領(lǐng)先企業(yè)轉(zhuǎn)讓了7至8個(gè)項(xiàng)目。這一方面展示了創(chuàng)新藥技術(shù)的進(jìn)步，另一方面也反映出資金短缺的問題。

“但中國(guó)的生物醫(yī)藥企業(yè)仍需不懈努力，持續(xù)前進(jìn)。同時(shí)，我們也見證了中國(guó)生物制藥企業(yè)的顯著進(jìn)步，并堅(jiān)信在未來十年內(nèi)，這些企業(yè)在雙特異性抗體（雙抗）和ADC領(lǐng)域定能實(shí)現(xiàn)重大技術(shù)突破。”李進(jìn)指出，這些藥物會(huì)為腫瘤患者帶來全新的治療理念和選擇。

雙抗“出海”也是2024年的一大亮點(diǎn)。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2024年，中國(guó)國(guó)內(nèi)已產(chǎn)生了十余個(gè)雙抗出海項(xiàng)目，涵蓋了HER2、TROP2、B7H3、CD3等眾多重要靶點(diǎn)，總交易金額接近800億元人民幣。從交易項(xiàng)目來看，主要集中于腫瘤領(lǐng)域適應(yīng)癥，其次為自身免疫性疾病。

根據(jù)已披露的交易總金額，涉及金額超過百萬元人民幣的項(xiàng)目有兩個(gè)，分別是禮新醫(yī)藥向默沙東授權(quán)的PD-1/VEGF雙特異性抗體LM-299，以及宜明昂科向Instil授權(quán)的PD-L1xVEGF雙特異性抗體IMM2510（該項(xiàng)目還包括一款CTLA-4抗體），這些均屬于腫瘤治療領(lǐng)域的產(chǎn)品。

太平洋證券分析認(rèn)為，雙抗有望成為腫瘤免疫新主流療法。雙特異性抗體能夠同時(shí)靶向并阻斷兩種抗原/表位介導(dǎo)的生物學(xué)功能，從而可能誘導(dǎo)出單抗所無法實(shí)現(xiàn)的潛在優(yōu)越生物學(xué)效應(yīng)。在海外MNC堅(jiān)持腫瘤免疫聯(lián)合治療策略的同時(shí)，部分國(guó)產(chǎn)雙抗憑借優(yōu)秀的療效和安全性實(shí)現(xiàn)彎道超車，有望成為腫瘤免疫的新主流療法。

接連“退貨”，風(fēng)險(xiǎn)猶存

當(dāng)制藥企業(yè)考慮拓展海外市場(chǎng)時(shí)，它們也遭遇一系列實(shí)際挑戰(zhàn)，不少藥企慘遭“退貨”“出海”之路荊棘叢生。

在2024年初，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥“出海”熱潮中出現(xiàn)首個(gè)“退貨”項(xiàng)目，君實(shí)生物的TIGIT單克隆抗體被美國(guó)Coherus公司終止合作。TIGIT單抗類藥物被視為潛力巨大的抗癌治療策略，全球多家藥企正在研發(fā)。

無獨(dú)有偶，在創(chuàng)新藥“出海”一年半后，今年出現(xiàn)了相關(guān)產(chǎn)品遭引進(jìn)方“退貨”的現(xiàn)象。今年8月，和鉑醫(yī)藥發(fā)布公告稱，公司接到合作方Cullinan有關(guān)終止協(xié)議的通知，終止關(guān)于HBM7008在授權(quán)區(qū)域內(nèi)的開發(fā)和商業(yè)化，該終止于2024年11月3日生效。由此，和鉑醫(yī)藥將重新獲得HBM7008的全球權(quán)益，并將繼續(xù)探索其他開發(fā)和潛在商業(yè)化的機(jī)遇。

至于此次雙方“分手”的原因，和鉑醫(yī)藥對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者解釋稱，HBM7008目前處于一期臨床階段，“我們還在分析評(píng)估后續(xù)臨床開發(fā)策略，有更新或進(jìn)展會(huì)第一時(shí)間和大家分享。不過可以確認(rèn)的是，本次合作終止主要是Cullinan的戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型，與產(chǎn)品關(guān)系不大。”

此外，5月17日，恒瑞醫(yī)藥也發(fā)布公告稱，收到美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）關(guān)于卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼用于不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌患者一線治療的生物制品許可申請(qǐng)（BLA）的完整回復(fù)信（Complete Response Letter ）。回復(fù)信中，F(xiàn)DA表示會(huì)基于企業(yè)對(duì)生產(chǎn)場(chǎng)地檢查缺陷的完整答復(fù)進(jìn)行全面評(píng)估；并且由于部分國(guó)家的旅行限制，F(xiàn)DA表示在審查周期內(nèi)也無法全部完成該項(xiàng)目必需的生物學(xué)研究監(jiān)測(cè)計(jì)劃（BIMO）臨床檢查。這也意味著，恒瑞醫(yī)藥PD-1闖關(guān)FDA受挫。

談及“出海”的失利原因，沙利文大中華區(qū)合伙人兼董事總經(jīng)理毛化此前在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時(shí)表示，鑒于全球監(jiān)管環(huán)境的差異性，各國(guó)和地區(qū)對(duì)藥品的準(zhǔn)入門檻各不相同，呈現(xiàn)出多元化的特點(diǎn)。因此，在進(jìn)入目標(biāo)市場(chǎng)時(shí)，公司需要深入研究和了解目標(biāo)市場(chǎng)的法律法規(guī)、注冊(cè)流程、審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)等關(guān)鍵要素，以制定合適的市場(chǎng)準(zhǔn)入策略，確保產(chǎn)品能夠滿足并符合當(dāng)?shù)厥袌?chǎng)的具體要求。

“與此同時(shí)，在產(chǎn)品持續(xù)擴(kuò)大全球市場(chǎng)版圖的過程中，公司還需根據(jù)不同市場(chǎng)的適應(yīng)性和潛力，合理決定進(jìn)入各市場(chǎng)的順序，進(jìn)而為產(chǎn)品的商業(yè)化進(jìn)程保駕護(hù)航，確保其順利推進(jìn)。”毛化指出。

在國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)的背景下，企業(yè)面臨的挑戰(zhàn)更為系統(tǒng)性。創(chuàng)新療法、獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)以及給藥方式等，均為產(chǎn)品增添了顯著的臨床價(jià)值。這些優(yōu)勢(shì)在臨床療效和安全性上的展現(xiàn)，不僅是順利通過FDA審批的關(guān)鍵所在，也是藥品獲得臨床廣泛認(rèn)可、成功開拓市場(chǎng)的核心驅(qū)動(dòng)力。

“除了專注于藥品的療效和安全性，藥企還需要避免因主觀因素導(dǎo)致的出海受阻，應(yīng)當(dāng)逐步轉(zhuǎn)變依賴本土臨床數(shù)據(jù)的研發(fā)思維，確保實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)翔實(shí)可靠，并充分考慮海外市場(chǎng)患者的患病情況。”毛化說。

征戰(zhàn)2025，角逐全球市場(chǎng)

盡管‘出海’之路充滿挑戰(zhàn)，但創(chuàng)新藥企對(duì)2025年‘出海’的決心依舊堅(jiān)定。

據(jù)華泰證券統(tǒng)計(jì)，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥BD出海單個(gè)交易的體量近年來明顯提升且趨勢(shì)延續(xù)，截至今年11月18日，2024年國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥BD出海項(xiàng)目平均總金額達(dá)5.70億美元（2019年、2023年全年分別為0.43億美元、5.28億美元），項(xiàng)目平均首付款為0.52億美元（2019年、2023年分別為0.01億美元、0.46億美元）。

其中，不乏重磅項(xiàng)目，總金額超過10億美元或首付款超過2億美元的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥BD出海交易同期多達(dá)15筆（相較于2019年的0筆和2023年的17筆），與2023年同期相比增加了2筆。

百濟(jì)神州作為本土藥企“出海”的佼佼者，其產(chǎn)品替雷利珠單抗在美國(guó)的售價(jià)約為4320美元（約合3.05萬元人民幣），而在國(guó)內(nèi)，該藥物上市之初的價(jià)格為10688元人民幣/100mg。經(jīng)過醫(yī)保談判后，國(guó)內(nèi)價(jià)格調(diào)整為1253.53元人民幣/支，醫(yī)保支付后僅需約376元人民幣/支。這顯示了百濟(jì)神州通過“出海”策略，在不同市場(chǎng)根據(jù)當(dāng)?shù)厥袌?chǎng)體系進(jìn)行定價(jià)，實(shí)現(xiàn)了顯著的經(jīng)濟(jì)效益。

華泰證券分析認(rèn)為，“出海”交易對(duì)國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥資產(chǎn)的價(jià)值重估有望驅(qū)動(dòng)國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥見底，后續(xù)，醫(yī)藥市場(chǎng)將出現(xiàn)三方面趨勢(shì)。一是，盡管全球BD承壓，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥BD項(xiàng)目數(shù)量及總金額均將逆勢(shì)增長(zhǎng)，且重磅項(xiàng)目頻出；二是，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥在全球BD項(xiàng)目中的占比將持續(xù)上升，逐步成為全球創(chuàng)新藥領(lǐng)域的重要參與者；三是，BD/M&A（企業(yè)并購）首付款/收購款已超越直接融資，將成為國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥企業(yè)的主要資金來源。“梳理MNC當(dāng)前在手資金情況，我們認(rèn)為MNC在補(bǔ)充管線的壓力下有望持續(xù)主導(dǎo)BD。此外，NewCo、M&A等更為豐富的交易模式的興起，亦為更多出海交易的達(dá)成提供了機(jī)遇。”

這也有跡可循。從“出海”模式來看，今年，創(chuàng)新藥企在‘出海’策略上已不再局限于自主出海、借船出海、聯(lián)手出海，NewCo模式為生物制藥企業(yè)開辟了一條創(chuàng)新的國(guó)際化新路徑。據(jù)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者的不完全統(tǒng)計(jì)，目前至少有四家本土企業(yè)采取了NewCo模式“出海”，包括嘉和生物、恒瑞醫(yī)藥、康諾亞、領(lǐng)康生物等。

“與傳統(tǒng)授權(quán)許可相比，這種商業(yè)模式的成功效率可能更高。在這種情況下，我們也見過一些采取這種模式的公司，在短短一兩年內(nèi)就能在納斯達(dá)克上市。”上述分析師認(rèn)為，2025年，采取NewCo模式“出海”的本土藥企數(shù)量將會(huì)不斷增加。

無論是那些在轉(zhuǎn)型中奮力前行的知名傳統(tǒng)藥企，還是那些如春筍般紛紛涌現(xiàn)的小型生物科技公司，兩股創(chuàng)新的力量不約而同地將它們的觸角延伸向了更為遼闊的海外市場(chǎng)。隨著國(guó)家一系列鼓勵(lì)新藥研發(fā)政策的頒布與實(shí)施，如改革審評(píng)審批制度、加強(qiáng)產(chǎn)學(xué)研醫(yī)技術(shù)協(xié)作等，中國(guó)藥物進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)的障礙正在逐步被清除。盡管目前“出海”之路充滿艱難險(xiǎn)阻，但毫無意義，2025年，更多的創(chuàng)新的藥企將踏上這段旅程。

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