從左到右：論文共同第一作者彭立、通訊作者哈貝尼希特、第一作者莫漢塔。5月中旬，彭立到慕尼黑大學開始為期半年的訪學，三人拍下這張合影。 受訪者供圖

　　本篇論文中呈現的動脈-大腦神經回路的傳入、傳出通路。 （圖源論文，經作者授權使用）

　　一場發生于動脈血管的變故，有時可能攪動世界風云：美國總統富蘭克林·羅斯福中風倒地，沒能親見二戰勝利日；丘吉爾第二次中風后，不得不辭去首相職位。

　　對個體而言，這意味著生活質量下降乃至失去生命。法國哲學家薩特中風后，無法控制自己的身體，嘴唇哆哆嗦嗦，話都說不清楚，香煙不停地從嘴里掉出來，更別提寫字、彈琴了。

　　相比于世界風云和名人軼事，科學家更關注這些病人體內究竟發生了什么。但經過200年的研究，大家仍對動脈粥樣硬化的成因莫衷一是。

　　人們早已知道，動脈粥樣硬化是中風、冠心病等心腦血管疾病的罪魁，而動脈粥樣硬化的標志物是一種特殊的斑塊。

　　4月27日，國際學術期刊《自然》在線刊發了德國慕尼黑大學哈貝尼希特（Andreas J． R． Habenicht）團隊的一項新發現：神經系統也能與動脈粥樣硬化的斑塊產生聯系。有人稱之為“大腦與動脈粥樣硬化的對話”。5月中旬，該論文的共同第一作者、貴州中醫藥大學副教授彭立到慕尼黑大學開始為期半年的訪學，希望繼續研究清楚這條通路上發生的故事。

　　體內的“火山”

　　你可以想象一根久經日曬的塑料水管，里面堆積了不少黃色水垢。水管本已脆弱不堪，而里面的水流依然強勁地沖擊管壁。流體力學知識告訴我們，在狹窄處，水流的沖擊力會變大。這根老化的水管不知什么時候就會斷裂。

　　在人體的動脈血管中，發生著類似的故事。

　　當細胞外脂質顆粒、泡沫細胞和碎片沉積在動脈血管的內壁上，就會形成斑塊。這時人的動脈就像沉積了水垢的水管一樣，逐漸變得狹窄。比水管更糟糕的是，在斑塊附著的部位，動脈血管會變硬、變脆。真是雪上加霜。

　　斑塊形成后，就成了這一段血管的“火山”。如果斑塊愈合或比較穩定，就意味著“火山”進入了“休眠期”。如果斑塊不穩定，這里就像一座活火山，保不齊何時爆發——血管破裂、血栓形成，患者口歪眼斜，半身不遂，甚至威脅生命。

　　這時在血管里，斑塊附近看起來像黃色的、黏糊糊的粥，因此中國人也稱之為“粥樣硬化”。

　　動脈粥樣硬化，這種貫穿4000年人類歷史的古老疾病，在現代社會越發活躍。如果粥樣硬化影響到給心臟供血的動脈，冠狀動脈疾病就發生了；如果遭殃的是給腦部供血的動脈，人就中風了。這些血管里的“水垢”，每年在全球奪走上千萬人的生命。

　　在某種意義上，這的確是一款非常現代的疾病：食物充裕帶來的普遍肥胖、誘人的高脂高糖飲食、無處不在的競爭壓力……

　　自從1904年，德國萊比錫的病理學家馬查特（Marchand）首次提出“動脈粥樣硬化”一詞以來，200多年來，這種病變折磨著一代又一代科學家。

　　人們早就注意到，在斑塊隔壁，常常會聚集起一堆“吃瓜群眾”——斑塊出現在動脈血管壁內膜，而在這段血管的外膜上，有大量免疫細胞聚集（術語稱為“免疫細胞浸潤”）。而免疫細胞聚集之處，意味著存在炎癥反應。

　　1999年，美國科學家呂賽爾·羅斯（Russel Ross）在《新英格蘭醫學雜志》刊文提出，動脈粥樣硬化是一種炎癥性疾病。這種觀點主導了此后20余年的動脈粥樣硬化研究——這些年來，人們一直以為，動脈粥樣硬化是免疫系統和心腦血管系統的“二人轉”，但沒想到，這是神經系統躲在幕后的“三方會談”。

　　“三方會談”

　　這篇題為《神經-免疫-心血管互作控制動脈粥樣硬化》（“Neuroimmune cardiovascular interfaces control atherosclerosis”）的論文于今年4月底刊發于《自然》雜志。文中提出，有動脈粥樣硬化斑塊的動脈血管外膜和大腦之間會交換神經信號，切斷這一信號，會改善動脈粥樣硬化的程度。

　　過去誰能想到，神經系統居然會跟斑塊“對話”？

　　在動脈粥樣硬化的研究中，人們對神經系統的忽視顯得理所當然：這一疾病的癥結在于斑塊，而斑塊上并無神經分布。

　　在本文中，德國慕尼黑大學的哈貝尼希特團隊提出，免疫系統通過在動脈外膜形成白細胞（免疫細胞的一種）浸潤，從而對斑塊作出應答。而動脈外膜又是神經系統“操控”外周組織的主要通道。

　　既然這二者都通過動脈外膜發揮作用，那么它們之間會不會發生聯系呢？

　　大約在2009年，哈貝尼希特團隊發現，在動脈外膜上存在淋巴細胞聚集現象（后稱為“動脈第三級淋巴器官”，簡稱“ATLO”）。淋巴器官又稱為免疫器官，一級淋巴器官包括胸腺、骨髓等源源不斷制造淋巴細胞的器官，是免疫系統的“大后方”；二級淋巴器官包括淋巴結、咽扁桃體以及遍布全身的淋巴組織，這是人體免疫系統的前線作戰部隊。

　　團隊成員莫漢塔博士發現，在第三級淋巴器官里還存在神經軸突增生現象。神經軸突是神經元的突起，負責傳導神經沖動。比如冷、熱、痛、癢、酸、甜等種種感覺，就通過一個個神經元的軸突傳導。至于神經軸突增生意味著什么，莫漢塔還不清楚。

　　基于莫漢塔博士的發現，哈貝尼希特提出了“動脈粥樣硬化-神經系統環路”的假說。

　　但要驗證這個想法，首先需要做大量動物實驗。

　　貴州中醫藥大學副教授彭立是本文的共同第一作者，他2010年到訪哈貝尼希特實驗室時，還是一名博士生。悶頭讀了半年文獻后，他和導師哈貝尼希特討論未來的研究方向。彭立認為，動脈粥樣硬化形成的第三級淋巴器官可能存在神經環路支配，值得進一步用實驗去證實。

　　擺在彭立面前的任務是，通過給小鼠注射一種嗜神經逆向跨突觸示蹤病毒，尋找大腦和動脈之間的神經通路。

　　這種病毒專門在神經系統繁殖，常用于追蹤神經環路，但在哈貝尼希特實驗室，還從沒有人做過這種實驗。對彭立來說，這無異于“白手起家”。學習實驗方法、借用實驗儀器，每一步都要自己摸索。

　　十二年磨一劍

　　尋找“動脈粥樣硬化-神經系統環路”，是一次在無路之處找路的“奧德賽”。

　　彭立是中醫學專業出身，并不擅長用小鼠做實驗。但他需要做的事比一般的小鼠實驗更為艱難：把小鼠麻醉后解剖，露出腹主動脈，在體視顯微鏡下用微型注射器把示蹤病毒注入小鼠的動脈外膜。

　　動脈并不難找，這根鮮紅色的血管正在顯微鏡下跳動。而動脈由內中外三層膜組成，彭立得小心翼翼地把病毒注入外膜，又不能刺破動脈。他知道，如果一不小心刺偏了，鮮紅的動脈血會立刻飆出來。

　　注射完成后，他還得分離出完整的大腦、脊髓，尋找病毒感染的部位，再通過感染細胞的類型來判斷通路。

　　哈貝尼希特仍記得彭立埋頭做實驗的那3年。這個不擅長英文的中國學生給他留下很深的印象：工作努力，善于思考，而且是個“難題終結者”。彭立每周受邀到導師辦公室聊天，因為語言溝通不暢，哈貝尼希特總是通過畫圖來為他講解問題。

　　那3年，彭立每天至少工作10個小時，有時周末也不休息。小鼠的正常壽命約為兩年，彭立需要用1歲半的小鼠模擬老邁的人類，而老年小鼠經常不夠用，這也延長了實驗周期。

　　除了老年小鼠之外，彭立還需要做各種對照組實驗：把病毒注射入小鼠的眼球、胃壁、脾臟、腎臟、肌肉，一并研究用高脂飼料喂養的小鼠……

　　日復一日的實驗中，哈貝尼希特假說的輪廓逐漸清晰。同事莫漢塔說：“如果沒有彭立博士，我們發現不了大腦和動脈間的聯系。”

　　3年過去，彭立結束在哈貝尼希特實驗室的工作，回國找了一份教職。而在德國，探索仍在繼續。

　　哈貝尼希特告訴中青報·中青網記者，為了繪制從大腦到動脈的“地圖”，他們又繼續做了幾年實驗。彭立留下的小鼠大腦和器官，也為下一步工作提供了幫助。

　　比如他們又通過手術或化學藥物，阻斷病變動脈和大腦之間的交感神經。其后，小鼠的動脈粥樣硬化斑塊的穩定性增加。這意味著，阻斷“動脈-大腦神經環路”，就能減輕動脈粥樣硬化。

　　這些發現已經足夠令人振奮，但故事還不夠完整。哈貝尼希特團隊又通過基因組學研究，“揪出”了可能發揮作用的基因。

　　大約4年前，哈貝尼希特聯系上彭立，告訴他想把這一成果發表出來。哈貝尼希特和莫漢塔商量后一致認為，“因為彭立所做的重要工作，理應成為共同第一作者”。

　　彭立記得，他們花兩三年寫完論文后，投到《自然》雜志，5名評審專家提出了上百個問題。為了回應這些問題，彭立和同事們足足寫了100多頁回復。

　　今年4月底論文最終刊發時，距離哈貝尼希特最初提出假說，已經過去了12年。

　　這項研究刊發后，醫學和科技媒體不吝贊美之詞，認為這項基礎研究將開創動脈粥樣硬化治療的新思路。但對于從實驗室研究到實際應用，研究者們依然很謹慎。莫漢塔告訴中青報·中青網記者，現在還有很多問題有待探究：比如，大腦如何知道動脈血管里在發生什么？

　　這可能要耗費另一個10年。

　　中青報·中青網記者 李雅娟 來源：中國青年報

　　2022年05月30日 08 版

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責任編輯：梁斌 SF055