一顆新藥丁苯酞的成長故事，折射出目前環境下中國自主創新藥的艱難行進歷程

　　《新經濟導刊》記者 孫瑞華

　　從芹菜籽中獲得單體，進而化學合成；

　　本來針對癲癇治療，因安全性被擱淺；

　　后來機緣巧合，被用于腦卒中治療；

　　通過Ⅱ、Ⅲ、IV期臨床，見證了療效，取得正式生產批件；

　　卻由于被批試生產，無緣進醫保目錄；

　　又因為原創藥物定義不清晰，導致招標被歸仿制類；

　　投資3個億，年銷售僅3000萬；

　　國際化尋突破，卻只賣出青苗價；

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　　這就是丁苯酞從1978到現在，走過的一條曲折之路。

　　誕生——1986

　　時間倒轉至1978年，楊峻山——中國醫科院藥物所研究員，最先從芹菜籽中分離出左旋丁苯酞；1980年該所研究員楊靖華則首次化學合成了丁苯酞。

　　當時的藥理試驗證明丁苯酞有明顯抗驚及中樞鎮靜作用。由此，研究人員重點研究了抗驚作用，結果顯示其對多種癲癇模型有效，具有廣譜抗驚作用與鎮靜作用，于是，正式開始了丁苯酞用于抗癲癇的研究。但隨后的研究顯示，由于丁苯酞用于抗癲癇的作用劑量過大，與毒性劑量接近，存在較大的安全隱患，于是丁苯酞抗癲癇的研究被擱淺。

　　直到1986年，從事神經藥理研究多年的研究員馮亦璞女士開始介入，才出現了轉機。

　　經過研究，她發現腦卒中與癲癇的病理有某些共同點，腦缺血與癲癇對大腦的損害有“異曲同工”之處，丁苯酞既然不能用來治療癲癇，那么，能否用于腦缺血的治療呢？

　　于是，她把棄置多時的丁苯酞“撿起來”，并開始進行普篩，到1991年，正式向這一領域挺進，一個代號為“911”的研究課題正式啟動。之后，對丁苯酞重點進行了防治腦缺血和腦卒中的藥效學研究，包括在整體動物、器官、組織、細胞及分子水平證實了丁苯酞治療腦卒中的獨特作用——能重建腦缺血區微循環，顯著縮小腦梗塞面積，并能保護線粒體功能，改善腦代謝，并先后發表文章近百篇。

　　1993年，研究有了質的飛躍，申請了系列專利，1999年這些專利被陸續批準。這就是業內所說的丁苯酞“靈光一閃、柳暗花明”的故事，而馮亦璞研究員作為丁苯酞創新團隊的“第一主力”，也一直活躍在這一領域。

　　后來的臨床進一步證明，丁苯酞治療缺血性腦卒中療效顯著，毒副作用小，與目前國內外上市及文獻報道的新藥相比有著獨特的優勢，成為繼青蒿素、雙環醇之后中國第三個擁有自主

　　科技部“十五”成果“創新藥物與中藥現代化”重大科技專項中做了詳盡的介紹：丁苯酞原料及系列制劑是由中國醫學科學院、中國協和醫科大學藥物研究所合作開發的國家級一類新藥，1993年申報國家專利，1999年專利批準生效，為國家重點科技攻關項目—1035工程項目之一。

　　石藥介入——1999

　　那么，石藥又是如何介入的呢？石藥集團董事、執行總裁岳進敘述了一個偶然中的必然的故事。

　　“最早接觸到丁苯酞是1999年，那是一個特別偶然的機會。”當時負責研發的岳進正好去藥審中心辦事時接到石家莊市局一位同志打來的電話，向他推薦中國醫科院藥物研究所研制的一個治療腦卒中的一類新藥，稱其效果挺好，I期臨床已經做完。

　　“看到我們主動找來，馮亦璞老師很高興，她如數家珍，把所有的資料都拿出來讓我們看。”依岳進常年在研發領域的積累，他深知該研究項目程度是比較深的，研究水平也是比較高的。“而且我們知道腦卒中是中國也是世界發病率較高的病癥，未來市場空間很大。”

　　當時岳進就提出能否轉讓，馮說要找所長王曉良，于是，岳進立刻找到王曉良。此時，王曉良特別提到所屬的協和藥廠，之前，他們的一個一類新藥雙環醇已經轉讓給協和藥廠；至于丁苯酞的轉讓，目前所里有兩個意見，一是依然轉到協和藥廠，一是對外轉讓，鑒于此，當時王曉良所長給出了一個比較高的報價，5000萬。

　　對企業來說，5000萬確實很高，“但當時我們并沒有被5000萬嚇倒，關鍵是我們認為丁苯酞很好”。當下，岳進就跟石藥董事長蔡東晨匯報，蔡東晨的指令是，“無論多少錢，都要拿下。”就這樣，轉讓一事很快就敲定了，又經過半年的反復談判，終于把合同簽了。

　　岳進始終不肯透露具體的轉讓價格，但依據當時的市場情況，已有臨床批文，且已完成一期臨床，這樣的轉讓通常在2000萬～3000萬左右。且除了專利轉讓費，還有銷售提成，按照出廠價的6%。

　　接下來就是幾期的臨床試驗。

　　為期兩年的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗，丁苯酞總有效率為70.3%，未見嚴重不良反應出現。之后，2002年9月取得了丁苯酞原料及軟膠囊的新藥證書及試生產批件。

　　在接下來的IV期臨床中，有效率更高達78.2%，該次臨床試驗也被稱為中國神經內科領域當時最大規模、最高標準的臨床試驗，依然是由北京協和醫院牽頭，在全國11個城市94家醫院進行臨床，總共收集缺血性腦血管病例2050例。完成時間為2005年8月，并于2005年2月取得了正式生產批件。

　　同時為了加速產業化，石藥集團在2003年專門成立了恩必普藥業有限公司，具體是石藥集團在香港的上市公司——“中國制藥”獨家投資建設的外資高科技制藥企業，投資金額1.2億元。

　　截至目前，石藥在丁苯酞項目上總共投資3億多，而目前每年的銷售額只有3000萬。

　　“在某種意義上，也是教訓。作為國內一家較早的一類新藥生產商，沒想到在市場化過程中遇到這么大的困難。前面的投資我們是信心十足的，也趕上石藥集團確實有這樣的實力，能投這么多錢，但如果知道市場阻力這么大，可能也會影響我們當初的投資。”岳進感慨道。

　　市場化困惑——2005

　　岳進認為，以恩必普為代表的創新藥廠確實遇到了困難，具體表現在4方面。其一，截至目前，全國40個一類新藥，都沒能做大，沒能形成所謂的一個重磅炸彈，在醫藥行業，重磅炸彈通常指銷售額超過10億美元；其二，雖然制藥發展快，份額也在增加，但以石藥為例，參與國際競爭的大部分還是高耗能、高污染的原料藥，而科技含量較高的制劑產品幾乎不能參與國際競爭，尤其是歐美日高端市場，雖然有些通過了美國食品藥品監督管理局(FDA)、歐洲藥典適用性認證(COS)認證，但銷售額根本上不去；其三，國際化遇阻，國外機構會重審GMP認證，重新讓已通過中國臨床的試驗藥品再在人家的國家，重新試驗，人家既不認可中國的GMP認證，也不認可中國的臨床試驗，存在一種技術壁壘 ；第四，國內市場，一是不能與進口藥同享優惠政策，同時還面臨整治力度大與促進、支持力度小的矛盾，大家看到了整治的效果，卻還沒有看到促進的效果。

　　為什么沒有重磅炸彈？石藥董事長蔡東晨認為“關鍵是市場化環節”，而不在研發或生產階段,是市場環節政策缺失，包括定價、招標、醫保等遇到多方困惑。

　　“我們絕對是一個創新藥，卻不被政策認可，不被市場認可，也不被用戶認可，一句話，創新藥不被認可。”岳進強調，企業很多自身的努力也遭到限制，包括推介產品、做宣傳，“現在整治的力度限制了我們正常的宣傳工作，派醫藥代表去宣傳，不允許進入醫院；做廣告，處方藥又不被允許；與一般藥品同價競爭，我們的投入成本又太高，現在的感覺是無所適從。”

　　而作為恩必普藥業公司總經理的許寶芝更有切身感受，特別在招標和醫保方面。進入議標的藥品，即同類產品少于兩家的，各地掌握的原則并不一樣，在價格上有的要求按批發價的80扣、70扣，有的則是60扣。招標中主要涉及兩個方面，一是價格，二是折扣。價格是由質量層次定的，目前的招標采購分為三個質量層次，即專利藥品、原研藥品、仿制藥品(GMP藥品)。目前，中國的藥品幾乎全部排斥在專利藥之外，其次原研藥也少有進入。對此，許寶芝表示，原研概念的出處，是最早發改委定價時，為了將國外進口藥與國內一般仿制藥加以區別而定的，在其物價后面的備注里寫了“原研”兩個字，這類國外專利雖已過期，但享受專利藥的待遇。這類的原研，國內最早也要在2013年以后才會出現，因為中國是1993年開始有專利藥保護的，專利保護是20年。所以原研藥也把國內的創新藥排斥在外了。國內的，包括所有的一類新藥，只能放在GMP即仿制藥里了。

　　“雖然很多專家認定丁苯酞是原創藥毫無疑問，但從專業及學術角度理解是一回事，在市場上政策部門執行，又是另一回事。”

　　“我們希望盡快把原創藥物的定義明確下來，以此界定中國哪些藥物屬于原創藥物，如果符合這個定義，應該享受什么樣的權利，希望國家食品藥品監督管理局(SFDA)重新界定。”

　　對于招標的結果是，因為價格問題，不少他們都棄標了。很多地方的招標都基于這兩點，即價格和折扣，在把產品分為三個質量層次以后，就設定折扣率，比如專利藥是85扣，那么原研藥就可能是75扣，仿制藥自然就要65扣。“盡管在GMP同一質量層次里把我們放在最高，但也沒有用，相差一個級別。”

　　談到醫保，許寶芝更有生不逢時的感覺，丁苯酞當時(2002年)是國家最后一批“試”字號產品，先試生產，到2005年才給轉正。恰恰因為是試字號，正好錯過了醫保目錄調整的機會。2004年國家醫保目錄調整時，規定試字號產品不在被選范圍之內，不允許進入評審程序，“就因為這一點，我們就錯過了評審機會。”據了解，因試字號原因錯過上次醫保目錄調整的只有兩個品種，除丁苯酞外，另一個一類新藥在重慶一家藥廠生產。

　　且本來兩年一次的醫保目錄調整周期，事實上也變成了4年一次，看來只有指望2008年了，但據內部人透露，醫保目錄調整目前還沒被提到議事日程。

　　許寶芝認為，總體看，醫保目錄四年一個調整周期，對新藥不太合適。比如丁苯酞，專利期是有限的，從 1999年申請專利，到2005年產品上市，已經是6年，到今年已過去8年，而專利保護期是20年。如果再等四年，在專利期內，能否收回投入面臨很大的壓力。“我們確實在政策上遇到困惑。如果說國家規定了，醫保目錄四年調整一次，我們沒趕上，也不是不可以接受。”

　　恩必普的一些中層也想不通，“研發過了，生產也過了，沒想到卻卡在了市場化上，我們真的很郁悶。國家鼓勵創新，但企業創新的結果又怎樣？創新效應應體現在保證已有的創新者能獲得效益，讓大家看到希望，這樣才能引導后來者積極投身創新。否則，大家看到石藥這么大的企業都無法實現盈利，肯定不敢搞創新了。實際上，最近確實有些創新項目暫時停下來，他們希望等等看。這樣下去，誰還會再去大投入搞創新呢？”恩必普總經理助理盧利軍說。

　　艱難突圍 ——2006

　　盡管遭遇到市場化的阻力，但石藥及恩必普也沒閑著，他們在努力闖出一條路來。

　　“在國內我們只能適應政策，通過企業自身的努力，盡力在市場上做更細致的工作，推動產品的銷售。”許寶芝告訴記者，考慮到大部分人對醫療費的承受能力，目前他們選定的多是中心城市的三甲醫院，省會以上的城市，包括軍隊醫院。“一天平均費用是50～70元，一個療程是20天，費用在1000～1400元，如果能在發病72小時之內，及時給上藥，療效都是非常明顯的。”目前，累積的應用病例超過10萬例。

　　除此之外，恩必普還在增加新的劑型，擴大產品線。內部人透露，其注射針劑已經進入臨床Ⅲ期，估計在2009年上市，屆時其產品線將非常有競爭力，既有針對急性重癥的針劑，也有針對恢復用的口服制劑等。一位不愿透露姓名的業內人士告訴記者，實際上恩必普的市場沒做太好，一方面確實與政策有關，而另一方面，也與當初選擇劑型不太合適有關。當初的選擇是口服制劑，而最好的效果應該是針劑，因為通常腦中風病人會人事不省，根本沒法吃藥，如果換成注射則更方便。但石藥研發人員的觀點是，因為丁苯酞是一個原創新藥，從藥物安全性上考慮，先采用口服劑型驗證藥物安全性，后開發注射劑型是國際通行的慣例。

　　另外，在丁苯酞之后，馮亦璞等研究人員又從中拆分出了療效更強的左旋丁苯酞，治療急性缺血性腦卒中效用更強，也意味著其未來可開發應用的效果更好。據悉，該專利再次被石藥恩必普拿下，估計花費1000萬。除了腦卒中，左旋丁苯酞對輕度的老年癡呆還有預防作用，這樣恩必普在腦卒中的基礎上，進一步延伸至老年癡呆產品線，未來具有較強的競爭優勢。

　　恩必普選擇突圍的另一條路徑是國際化。雖然都叫國際化，但也有不同的方法，一種是所謂的賣青苗法，即只在中國做研發，在國外市場沒做研發，簡單地把產品授權出去，目前恩必普在國外的專利授權就是被迫采用這樣的方法，具體包括在23個國家和地區受到專利保護，特別是2006年在美國市場獲得專利許可授權，專利許可費為幾千萬美元。

　　“但如果采用下面的第二種方法，專利費會拿到更多。但由于在國內市場化的不順，使得我們無法按照第二種方法去授權，這是我們企業的損失，也是國家的損失。”與青苗法不同，許寶芝說的第二種方法是指，國外的新藥授權是分階段的，不同階段，轉讓的價格也不同，越后面的階段，轉讓的價格越高。比如在臨床前轉讓和臨床I期、Ⅱ期、Ⅲ期，轉讓的價格是完全不一樣的，開始比較便宜，越往后越貴。但這與后來整個產品的產業化有關，如果在國內產業化推動得好，可以在國外啟動一些早期的試驗，等有了一定的試驗結果后再轉讓，那樣，轉讓的價格會更高。

　　基于在國內市場化推動不力，恩必普最終還是決定早一點授權，畢竟他們的主要精力放在國內市場，無暇顧及國外市場，同時，也不是太了解國外的市場規則，為少走一些彎路，就決定早點出手，相當于賣了青苗。

　　“我們其實很慶幸，慶幸有石藥的背景與支持。否則，很可能被別人收購了，到那時就不再是簡單技術轉讓的問題，其負面影響不言而喻。”許寶芝意味深長地說。