每經記者 文巧  譚玉涵    每經編輯 高涵 何小桃 蓋源源    

　　薩沙·羅斯（Sascha Roth）患上直腸癌很久了。在她準備前往紐約曼哈頓接受化療的前一天晚上，一個天大的喜訊從天而降——“你的癌癥痊愈了！”羅斯的醫生發來簡訊。“我當即把這個消息告訴了家人，”羅斯說，“但他們甚至不相信我。”

　　兩年多前，羅斯與其他十余名患者一起接受了全球歷史最悠久、規模最大的私立癌癥中心——美國紀念斯隆-凱特林癌癥研究中心的一項小型臨床試驗。就在近日，這項試驗宣告了癌癥研究史上的重大突破。

　　6月5日，一項發表在《新英格蘭醫學雜志》上的研究結果顯示，制藥公司葛蘭素史克一款名為多塔利單抗（dostarlimab）的免疫治療藥物，讓14名帶有錯配修復缺陷（dMMR）的局部晚期直腸癌患者全部痊愈。羅斯正是其中之一。

　　紀念斯隆-凱特林癌癥研究中心外科腫瘤專家、該臨床試驗研究人員之一的杰西·約書亞·史密斯（Jesse Joshua Smith）在接受《每日經濟新聞》記者郵件采訪時表示，“我們在后續的內窺鏡檢查、核磁共振檢查、斷層掃描以及活檢都未看到癌癥的蹤影。”這一早期試驗結果讓史密斯的團隊特別激動，他們迅速將這一結果告訴了患者。

　　這是人類歷史上首次單靠免疫療法治好了直腸癌，沒有任何一名患者需要進行后續放化療、放療或手術。

　　由葛蘭素史克（GSK，股價42.5美元，市值1080.34億美元）生產的多塔利單抗是一種PD-1抑制劑藥物。多塔利單抗在試驗中表現出如此高的治愈率，是否意味著這種藥物對所有結直腸癌患者都有效？

　　美國得克薩斯大學MD安德森癌癥研究中心教授斯科特·科佩茨（Scott Kopetz）在郵件中告訴《每日經濟新聞》記者，“（該試驗）證實了PD-1藥物抑制dMMR結直腸癌的高水平活性。”但這類藥物，只對一小撮人是有效的。科佩茨教授在癌癥免疫療法領域經驗豐富，曾領導德國生物醫藥公司BioNTech（BNTX，股價133.62美元，市值324.72億美元）針對結腸癌癥的mRNA疫苗在美國的2期臨床試驗。

　　葛蘭素史克高級副總裁兼全球腫瘤學開發主管希沙姆·阿卜杜拉（Hesham Abdullah）博士在回應每經記者郵件置評時表示，公司將與紀念斯隆-凱特林癌癥研究中心合作，進一步擴大這種新輔助治療的臨床研究。

　　100%治愈率！

　　腫瘤如何不見蹤跡？

　　四名患者和兩名試驗研究人員 

　　圖片來源：美國紀念斯隆-凱特林癌癥研究中心

　　據悉，上述小型試驗于2019年獲批，計劃招募30名患者，面向的是攜帶“錯配修復缺陷（dMMR）腫瘤”的局部晚期直腸癌患者，這些患者的癌癥僅在腸道內發展，還未擴散到其他組織。目前該試驗仍在進行中。發表在《新英格蘭醫學雜志》的研究成果于6月5日也在美國臨床腫瘤協會2022年會上作為重磅研究摘要公布。

　　史密斯在郵件中告訴《每日經濟新聞》記者，“我們會先用免疫組織化學法來檢測MLH1等四種錯配修復蛋白是否丟失，從而確定他們的腫瘤是不是錯配修復缺陷（dMMR）腫瘤。”

　　每經記者查閱相關醫學文獻了解到，dMMR腫瘤在細胞發生某種突變時無法對其進行自我修復，增加了DNA復制出錯的概率，積累了大量的DNA突變，通常表現為高微衛星不穩定（high microsatellite instability，MSI-H）的特征。

　　（編者注：微衛星又稱簡單重復序列，是存在于基因組中的一些小片段核苷酸的重復序列。）

　　具備MSI-H/dMMR的腫瘤細胞更容易被免疫系統識別和消除，因此通過免疫治療藥物可以獲得更顯著的療效。

　　領導上述研究的醫學腫瘤學家安德里亞·瑟切克（Andrea Cercek）在解釋治療原理時說道，當突變在腫瘤中積累時，會刺激人體免疫系統攻擊癌細胞。但癌細胞可以解除這種免疫保護并關閉免疫細胞，使腫瘤得以隱藏生長。而免疫療法可以扭轉這種局面，使免疫系統重新識別和攻擊癌細胞。

　　該團隊報告了更新結果，截至目前，已經有14名患者完成了多塔利單抗的治療。原本計劃的是他們要在接受多塔利單抗治療后再接受常規放化療，但神奇的是他們反應良好，所以后續未進行放化療和手術，且在隨訪期間（至少6個月，最長達25個月）沒有觀察到疾病復發。

　　“我們在后續的內窺鏡檢查、核磁共振檢查、斷層掃描以及活檢都未看到癌癥的蹤影，” 史密斯對《每日經濟新聞》記者說道。“這一早期實驗結果讓我們團隊特別激動，我們將這一好消息分享給了患者。他們得知不用放化療后，感到很欣慰。”

其中一名患者的內窺鏡檢查結果顯示腫瘤漸漸消失 圖片來源：《新英格蘭醫學雜志》

　　據該研究論文，雖然有部分患者出現皮疹或皮炎、瘙癢、疲勞、惡心和甲狀腺功能異常等不良反應，但沒有患者報告3級或以上不良反應。

　　（編者注：3級或以上不良反應指需要住院、侵入性干預、輸血或手術等的嚴重反應。）

　　關于上述試驗中這些患者是否已經被徹底治愈，目前尚無法給出定論。“我們會對患者的情況進行長期跟蹤，并報告是否有局部復發、無病生存期和整體生存期是多少，以及是否需要挽救性放射治療以及手術等，”史密斯說道。

　　除了結直腸癌患者，dMMR缺陷也可能在乳腺癌、甲狀腺癌、前列腺癌和膀胱癌等患者中看到。“可以想象同樣的方法能幫助到其他錯配修復缺陷腫瘤的癌癥患者，比如早期的膀胱癌或者結腸癌，但還需要試驗來證明。”史密斯補充道。

　　葛蘭素史克高級副總裁阿卜杜拉博士在郵件中告訴《每日經濟新聞》記者，“這個數據非常鼓舞人心，對局部晚期直腸癌患者來說，通過多塔利單抗治療，他們可能將避免造成生活不便的手術。我們期待與紀念斯隆-凱特林癌癥研究中心團隊合作，進一步擴大這種新輔助治療的臨床研究。”

　　“奇跡療法”來了？

　　“當前試驗樣本過少”

安德里亞·瑟切克（左）和患者薩沙·羅斯 圖片來源：美國紀念斯隆-凱特林癌癥研究中心

　　“（該試驗）證實了PD-1藥物抑制dMMR結直腸癌的高水平活性。”科佩茨在郵件中向《每日經濟新聞》記者表示，他還指出其他PD-1單抗如百時美施貴寶的納武利尤單抗（nivolumab）和默克的帕博利珠單抗（pembrolizumab）也有類似的效果。“不過后兩者藥物在此前的研究中，患者都進行了手術。而這一次（使用多塔利單抗），患者并未進行任何手術。”

　　多塔利單抗如此高的治愈率，是否意味著這種藥物對所有結直腸癌患者都有效？科佩茨表示，基于PD-1抑制劑的藥物，對98%的沒有MSI-H特征或dMMR缺陷的癌癥患者都是無效的。

　　值得注意的是，在所有直腸腺癌患者中，大約僅有5%~10%的人有dMMR缺陷。大多數結直腸癌類型都是腺癌，結直腸腺癌病例占到所有結直腸癌病例的95%。

　　放化療對MSI-H/dMMR癌癥患者效果有限，按照傳統療法他們很可能需要手術摘除腫瘤。由于腫瘤位置特殊，手術后，器官是保住了，但會帶來很多影響生活質量的后遺癥，比如腸道受損、不孕不育以及性功能障礙等。但是多塔利單抗對他們的效果很好。如果能及時發現，將有助這類患者避免放化療以及手術帶來的痛苦。

　　“但如果真能有一小撮人被‘治愈’，那也已經非常不錯了，”一位藥學專業人士在接受《每日經濟新聞》記者微信采訪時說道。

　　除適用群體范圍有限外，這一療法的長期有效性也有待觀察。印度孟買塔塔紀念中心的主任普拉梅什（CS Pramesh）在推特上表示，現在就將多塔利單抗稱為會影響全球癌癥治療的“奇跡療法”，還為時過早。

　　普拉梅什認為，試驗樣本過少，還需要在更大范圍內進行復制。“雖然研究結果可能令人興奮，但還需要對更多的患者進行治療、隨訪，并對大型3期隨機試驗的結果再評估，”他寫道。

　　據報道，全球范圍內，結直腸癌是第二常見的惡性腫瘤死因。記者查閱國際癌癥研究機構（IARC）的報告發現，2020年全球范圍內結直腸癌新發病例數超過193萬，死亡人數超93萬，在單獨統計的癌癥死亡率中，僅次于肺癌。

　　從國內來看，結直腸癌也是常見的癌癥死因。據IARC，2020年，中國新增約55.5萬結直腸癌患者，約有28.6萬人死于結直腸癌。死亡率僅次于肺癌；發病率在整體癌癥中位列第二位，在消化道腫瘤中居第一位。

　　2021年10月，學術期刊Science Direct上發布的一篇名為Global colorectal cancer burden in 2020 and projections to 2040的文章顯示，未來20年中國和美國的結直腸癌患者人數最多。預計到2040年，中國新增結直腸癌患者人數將增長到91萬（較2020年近乎翻倍），全球新增結直腸癌患者人數將達到320萬。

　　每劑7.3萬元，2034年專利才到期

圖片來源：視覺中國-VCG211330533311

　　“我們每三周給患者靜脈注射一劑PD-1抑制劑多塔利單抗，每劑500mg，持續6個月。”史密斯向《每日經濟新聞》記者透露。

　　據外媒報道，多塔利單抗每劑價格約為11000美元（約合人民幣7.3萬元）。也就是說，前述每位患者注射該藥物的總成本約為99000美元（約合人民幣65.7萬元）。

　　葛蘭素史克向每經記者透露，多塔利單抗已在美國和歐盟獲得授權上市。

　　記者注意到，該藥物于2021年4月由美國FDA加速批準上市，用于治療MSI-H/dMMR復發性或晚期子宮內膜癌。到2021年8月，該抑制劑治療的適應癥擴大到 dMMR復發性/晚期實體瘤。在歐洲則僅用于治療MSI-H/dMMR復發性或晚期子宮內膜癌。本次試驗是多塔利單抗首次用于治療直腸癌。

　　在科佩茨看來，目前來看，與其他 PD-1藥物相比，多塔利單抗在成本、安全性和療效等方面上并沒有明顯的優勢。“它們似乎都具有相似的功效，”他說道。

　　科佩茨提到的同類藥物帕博利珠單抗和納武利尤單抗是目前市面上治療直腸癌的兩種主要的PD-1單抗藥物。據外媒統計的數據，在美國，4ml的帕博利珠單抗靜脈注射溶液（規格為25mg/ml）的價格約為5524美元（約合人民幣3.7萬元），4ml的納武利尤單抗靜脈注射溶液（規格為10mg/ml）的價格約為1223美元（約合人民幣8228元）。

　　從國內來看，前述兩種藥物目前還未納入醫保。帕博利珠單抗（規格為100mg/4ml）價格為17918元/支，而規格為100mg/10ml一盒的納武利尤單抗價格是9250元，具體市場價格視情況而定。

　　“國內已經批準多種PD-1單抗上市，獲批多種適應癥許可，部分已納入醫保，目前藥品費用全球最低，”上述藥學專業人士在接受《每日經濟新聞》記者微信采訪表示。據葛蘭素史克，目前，多塔利單抗還未在中國獲得許可上市。

　　《每日經濟新聞記者》記者同時查閱葛蘭素史克2021年的財報發現，該公司持有的多塔利單抗專利在美國和歐洲均為2034年到期。“專利到期后，（藥物）才可以仿制，成本會降下來，成為‘白菜價’，”另一位藥學專業人士在微信上對記者說道。

　　賽道擁擠：

　　5年內100種免疫治療藥物將上市

圖片來源：攝圖網-500802625

　　葛蘭素史克2021年的財報顯示，該公司在2021年的營業額為341.14億英鎊。具體來看，包括各類癌癥療法在內的醫藥產品營業額為177.29億英鎊，占總營業額的比例約為52%。

　　用PD-1單抗抑制劑治療癌癥的方法是一種免疫治療法。傳統的癌癥治療方案是以放化療手術綜合方案為主。不過近年來，使用免疫療法治療癌癥的方案也并不罕見。印度德里Aakash醫療中心的腫瘤科主任帕爾文·賈因（Parveen Jain）在接受外媒采訪時稱，免疫治療藥物如多塔利單抗，比傳統化療耐受性更好。

　　除多塔利單抗、帕博利珠單抗和納武利尤單抗外，美國FDA 批準的PD-1單抗還包括賽諾菲/再生元的Libtayo（cemiplimab）、羅氏的Tecentriq（atezolizumab）、默克/輝瑞的Bavencio（avelumab）和阿斯利康的Imfinzi（durvalumab）等，涵蓋直腸癌、宮頸癌、乳腺癌、膀胱癌、子宮內膜癌等多種癌癥類型。上述PD-1單抗產品也已在歐洲獲得了多項適應癥許可。

　　從國內來看，帕博利珠單抗在2021年獲批了結直腸癌適應癥許可。據報道，截至目前，該藥物已經涵蓋5個癌種。另外，還有信達生物（01801，股價26.5港元，市值388.7億港元）、恒瑞醫藥（600276，股價31.62元，市值2017.04億元）等醫藥公司的PD-1抑制劑也在國內獲批適應癥許可。值得一提的是，恒瑞醫藥卡瑞利珠單抗已獲批6項許可，其中4項已被納入國家醫保目錄。

　　不過，據外媒報道，雖然PD-1單抗已成為腫瘤學領域最擁擠的市場之一，但很少有針對子宮內膜癌的抑制劑獲批，與同類藥物相比，這可能會給多塔利單抗帶來一些競爭優勢。

　　但是，多塔利單抗仍需與默克公司的帕博利珠單抗搶占市場份額，后者是非小細胞肺癌市場無可爭議的冠軍，也是子宮內膜癌領域的積極參與者。資料顯示，非小細胞肺癌占全部肺癌的80%以上，其中大多數組織學類型為腺癌（約占40%~50%）。

　　在葛蘭素史克的財報中，帕博利珠單抗被標記為多塔利單抗的唯一主要競爭者。

　　目前，以PD-1單抗為代表的免疫療法已經成為腫瘤領域的“兵家必爭之地”。葛蘭素史克在其2021年的財報預測，到2026 年，這兩個領先的全球治療領域——腫瘤學和免疫學的復合年增長率將分別達到為9%~12% 和6%~9%，預計在5年內，還將有100種腫瘤治療藥物將上市。

　　記者|文巧 譚玉涵

　　編輯|高涵 何小桃 蓋源源

　　校對|孫志成

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責任編輯：王茂樺