人腦內的神經元十分脆弱，需要依靠穩定的血腦屏障來保護它們。通常情況下，都是各種疾病打開了這道屏障，而為了治療這些以及更多的疾病，科學家決定親自打開它。

　　撰文 | clefable

　　審校 | 李詩源

　　2016年4月，29歲的Brooke Bergfeld成了一位新手媽媽。她生產兒子的過程很順利，但在兒子出生1周后，她感覺自己的身體有點不太對勁，她的左胳膊很疼，而且頭也疼得厲害。她并沒有多想，認為胳膊疼是抱孩子太久，而頭痛可能是自己之前的偏頭痛復發了。還是她的母親注意到了不對勁——她說話含糊不清，臉也耷拉著，因此馬上將她送去了醫院。

　　Bergfeld出現的是中風（stroke）最典型的一些癥狀。到達醫院后，醫生發現她的動脈中存在血栓，并很快進行了血栓切除術。他們發現，Bergfeld存在纖維肌發育不良的問題，這會導致她的血管變窄，從頸部進入大腦的血液減少，進而影響了大腦中部分區域的功能，引發了中風。經過治療后，她康復了，但仍需要服藥控制自己的血壓和抑制血栓形成。

　　和大腦相關的疾病

　　相比于患同類疾病的很多患者，Bergfeld是幸運的。我們可能很熟悉“中風”這個詞，但對其了解可能并沒有那么深。中風又稱為腦卒中，是一種急性腦血管疾病。如果血管堵塞，血液無法進入大腦，就會引發缺血性腦卒中。而如果血管在大腦中破裂，則會引發出血性腦卒中，這種情況的死亡率更高。據2020年的統計，這種疾病是我國最主要的死亡原因和成年人殘疾原因，目前共危害著大約1300萬人，而這一數字還在上升。

　　這是一種難以治療且會持續惡化的疾病。因為，當缺血性中風出現后，大腦中關鍵的血腦屏障（blood-brain barrier）會被破壞。這層屏障處于大腦和血液之間，保護著大腦中上百億個脆弱的神經元不受血液中的有毒物質、病原體的危害，以及免疫細胞、炎癥因子和抗體等的侵擾。

　　然而，一旦血腦屏障出現損傷，這些“危險分子”都能進入大腦，進而損傷大腦，還有可能引發其他類型的疾病。例如，一種罕見的疾病——多發性硬化癥（multiple sclerosis），就是T細胞穿過血腦屏障導致的，它會攻擊神經元的軸突和其表面的髓鞘，導致神經元慢慢地永久喪失功能?；颊咭话銜頍o力、視力出現問題，甚至有一只眼睛失明，還有可能無法控制排尿功能。而如果病情變得嚴重，他們有可能會癱瘓。和中風引發的后遺癥一樣，這種疾病也還是不治之癥。

　　但在保護大腦的同時，血腦屏障有時也會帶來麻煩：因為血腦屏障的阻隔，很多治療大腦內部疾病的藥物，無法發揮很好的作用。最常見的就是治療阿爾茨海默病、帕金森病以及大腦內部的腫瘤等的藥物。由此可見，血腦屏障在這些疾病中都扮演著關鍵角色，但一直以來，科學家并不是很了解血腦屏障，因此對很多和大腦相關的疾病都無可奈何。

　　維護血腦屏障穩定

　　簡單來看，血腦屏障就是保護大腦的一層屏障，它由腦細胞和血液之間的血管內皮細胞、基底膜和膠質界膜（由神經膠質細胞突起組成）組成。這些膜都具有親脂性，也就是說一些脂溶性的有機分子，如一些激素、氨基酸、麻醉藥和酒精等可以穿過血腦屏障進入大腦。

　　血腦屏障：綠色為星形膠質細胞的突起，淺灰褐色為周細胞，粉紅色為緊密連接的上皮細胞。它們共同組建成血腦屏障。圖片來源于研究論文

　　氧氣、水這些物質的分子量足夠小，也可以穿過血腦屏障。但是，很多親水的分子，例如葡萄糖就會被攔住。當然，沒有能源物質，腦細胞也會涼涼，所以血腦屏障上有這些物質的專用通道——能跨膜主動運輸的蛋白質，來將這些基礎的營養物質搬運到大腦內部。

　　從上述疾病中，我們可以看到血腦屏障的通透性是可以改變的。那么，可以先讓它通透性增強，讓藥物可以進入，再讓它恢復原來的性質，變得更能保護大腦嗎？最近，一篇發表于《自然·通訊》（Nature Communications）的文章，給出了這個問題的一個準確答案：可以。

　　人和小鼠的血管內皮細胞會表達一種受體Unc5B，這個受體能和很多種配體結合，在血管發育的過程中具有關鍵作用，還能參與血管與周圍組織的物質交換。此前的研究發現，如果敲除表達該受體的基因，小鼠在胚胎時期就會因為血管發育缺陷而死去。

　　當體內表達Unc5B的基因被敲除后（第二行圖片），小鼠腦內的各個腦區不再表達這種蛋白質，進而影響了其血腦屏障的完整性。圖片來源于論文

　　為了研究這個受體在成年小鼠腦部的作用，科學家也敲除了它們表達Unc5B的基因，并在7天后為它們腹腔注射了尸胺（分子量為950Da，Da=1g/mol）。這種分子是一種具有毒性的二胺，正常情況下無法進入大腦中。在經過半個小時后，他們發現尸胺已經進入了這些小鼠腦部的多個區域，包括梨狀皮層、海馬、下丘腦、丘腦、紋狀體等，不過各個腦區之間的尸胺濃度會存在一些差異。

　　由于血腦屏障不完整，通過腹腔進入血液的尸氨能進入小鼠的大腦（從左至右，為從前到后的腦區），而各個腦區中尸氨的含量并不相同。圖片來源于論文

　　這個現象也說明了敲除Unc5B受體能破壞血腦屏障的穩定。實際上，由于Unc5B受體的缺失，在血管內皮細胞中一種名為Claudin-5的蛋白質的濃度會降低，導致小鼠腦內和大腦組織密切接觸的毛細血管區域的血腦屏障出現異常。

　　在對這些缺陷小鼠進行更深入的研究后，他們還發現Unc5B受體能和一種常見的信號通路——wnt/β-連環蛋白通路——相聯系。缺少Unc5B蛋白會導致β-連環蛋白的表達也會減少，血腦屏障的通透性會明顯增強。但這個過程并不會一直持續，如果讓β-連環蛋白過度表達，血腦屏障的通透性會再次恢復正常。

　　而上述過程，實際上會受到組成血腦屏障的神經膠質細胞、血管內皮細胞和基底膜中的周細胞的調控，這些細胞都能表達一種分子——Netrin-1，它和Unc5B受體結合后，才能維護血腦屏障的穩定。

　　打開血腦屏障

　　發現如何改變血腦屏障的通透性后，科學家便想到通過外部方式來控制這層屏障。他們很快取消了調控wnt/β-連環蛋白通路的念頭，因為這個信號通路在細胞中十分常見，如果嘗試改變它，可能會產生無法估計的影響。

　　而改變Unc5B可能是個很好的選擇。他們發現在正常小鼠體內，如果通過抗體來抑制Unc5B受體，就會抑制wnt/β-連環蛋白通路，這將會讓血腦屏障的通透性增加，而這種情況大概能維持1~8個小時，且最大能允許大小接近40 kDa的分子進入大腦，也就意味著很多藥物將能進入大腦中。

　　此前，也有一些研究進行過類似的嘗試。2017年，在一項發表于《神經元》（Neuron）的研究中，哈佛大學的科學家就首次嘗試增強血腦屏障的通透性。他們抑制了一種負責脂質轉運的蛋白質Mfsd2a的表達——這種蛋白質能抑制血腦屏障的胞吞作用（細胞用來轉運大分子蛋白質等物質的一種途徑）。隨著Mfsd2a被抑制，構成血腦屏障的細胞的胞吞作用增強，進而增加了血腦屏障的通透性。

　　現在可以說科學家找到了一種更便捷的、增加血腦屏障通透性的方式。但一旦這道屏障被打開，也意味很多分子就能直接傷害我們的大腦。因此，對于那些針對疾病的抗體和藥物的有效性和毒副作用，也需要進行更深入的研究。

　　基于現有的發現，研究人員希望能改進腦部腫瘤的化療方法。研究的通訊作者、耶魯大學的生理學家Anne Eichmann表示：“這些發現為更多更有趣的基礎研究鋪平了道路。這些研究將進一步深入探究人體如何建立如此緊密的屏障來保護其神經元，以及如何對大腦進行有效的藥物輸送?！?/p>

　　參考鏈接：

　　https：//www.nature.com/articles/s41467-022-28785-9（原論文）

　　https：//en.wikipedia.org/wiki/Blood%E2%80%93brain_barrier

　　https：//hms.harvard.edu/news/unlocking-barrier

　　https：//medicine.yale.edu/news-article/yale-researchers-may-have-unlocked-the-blood-brain-barrier/

　　https：//www.cdc.gov/stroke/survivor_stories/brooke.htm

　　https：//www.sciencealert.com/researchers-reveal-a-new-method-for-unlocking-the-blood-brain-barrier

　　https：//rupress.org/jem/article/217/4/e20190062/151582/The-blood-brain-barrier-in-health-and-disease

　　https：//www.frontiersin.org/articles/10.3389/fneur.2020.594672/full