在人類與癌癥斗爭(zhēng)的歷史中，免疫療法可以說(shuō)帶來(lái)了一絲勝利的曙光，然而目前免疫療法只對(duì)一小部分患者有效。這可能是由于我們對(duì)癌細(xì)胞免疫逃避的機(jī)制仍不了解。最近的一項(xiàng)研究就發(fā)現(xiàn)了一種新機(jī)制：癌細(xì)胞能直接搶走免疫細(xì)胞的線粒體。

　　撰文 | 二七

　　審校 | clefable

　　三十六計(jì)的第十九計(jì)名為“釜底抽薪”，從字面意思講，就是把柴火從鍋底拿走，來(lái)阻止鍋里的水沸騰。這種戰(zhàn)術(shù)的本質(zhì)是直接破壞掉敵人發(fā)動(dòng)戰(zhàn)爭(zhēng)的能力，換個(gè)通俗易懂的表達(dá)方式就是“偷家”。

　　但“偷家”的智慧并不只存在于古代兵法書里，最近發(fā)表于《自然·納米技術(shù)》的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞也會(huì)“偷家”——它們能伸出管子，“搶”走免疫細(xì)胞的線粒體，從而破壞免疫細(xì)胞對(duì)它們“發(fā)動(dòng)戰(zhàn)爭(zhēng)”的能力。

　　順便一提，“釜底抽薪”這個(gè)比喻并不是小編想出來(lái)的。在《自然·納米技術(shù)》同期刊登的一篇觀點(diǎn)文章中，評(píng)論者直接寫出了這個(gè)中文成語(yǔ)，來(lái)表達(dá)癌細(xì)胞的戰(zhàn)斗智慧。

　　免疫治療

　　免疫細(xì)胞是人體的重要防線，它們的基本功能是找到入侵者，并且把它清除掉。但癌細(xì)胞的狡猾之處則在于，為了順利地生長(zhǎng)、擴(kuò)張，癌細(xì)胞能夠影響一些免疫細(xì)胞的功能。比如，癌細(xì)胞會(huì)促使一些免疫細(xì)胞表達(dá)更多的CTLA-4受體，這種蛋白會(huì)傳遞“剎車”指令，抑制T細(xì)胞殺傷癌細(xì)胞。除此之外，癌細(xì)胞還能產(chǎn)生PD-L1和PD-L2兩種分子，來(lái)“欺騙”免疫細(xì)胞。當(dāng)T細(xì)胞上的PD-1受體識(shí)別出這兩種分子后，就會(huì)誤以為這些癌細(xì)胞是自己人，并“高抬貴手”，放它們一馬。

　　這些研究讓人們意識(shí)到，人體自身其實(shí)有能力消滅癌細(xì)胞，只是癌細(xì)胞太狡猾，總能想方設(shè)法繞過(guò)人體的免疫系統(tǒng)。在此基礎(chǔ)上，科學(xué)家開發(fā)了一些腫瘤免疫療法（如使用一些CTLA-4和PD-1抑制劑），來(lái)“撕開”癌細(xì)胞的“偽裝”，激活人體自身的免疫功能。這似乎給人們帶來(lái)了面對(duì)癌癥反敗為勝的希望，然而目前的免疫療法仍然有很大的局限，只對(duì)一小部分患者有效。

　　一種可能的解釋是，癌細(xì)胞其實(shí)比我們想象的還要狡猾，它們可能同時(shí)使用了好幾種策略來(lái)逃脫免疫系統(tǒng)的追捕。我們已有的免疫療法或許只是阻止它們的一種手段，但癌細(xì)胞還有其他從免疫細(xì)胞眼皮子底下溜走的方法。近期發(fā)表于《自然·納米技術(shù)》一項(xiàng)研究的作者決定在納米尺度上觀察一下癌細(xì)胞的狀態(tài)，為理解癌細(xì)胞的免疫逃避機(jī)制提供一些新思考。

　　伸出“大手”

　　研究是從一個(gè)簡(jiǎn)單的實(shí)驗(yàn)開始的——哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)分別將小鼠和人的乳腺癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞（如殺傷性T細(xì)胞）放在一起培養(yǎng)，并且用場(chǎng)發(fā)射掃描電鏡（FESEM）來(lái)觀察癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞之間的互動(dòng)。有趣的是，他們發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞會(huì)伸出長(zhǎng)長(zhǎng)的納米管，這些管狀結(jié)構(gòu)的直徑通常在100-1000納米內(nèi)，每一根都會(huì)連接沿途的多個(gè)免疫細(xì)胞。

　　初步統(tǒng)計(jì)顯示，平均每個(gè)癌細(xì)胞至少會(huì)伸出一根納米管。不過(guò)，研究者也提出，真實(shí)情況下納米管的數(shù)量很可能會(huì)更多，因?yàn)樵跇悠分苽溥^(guò)程中，許多脆弱的納米管或已被破壞掉了。

　　科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這種納米管狀結(jié)構(gòu)的出現(xiàn)經(jīng)常會(huì)對(duì)人體有害，比如它能在神經(jīng)元之間傳遞朊病毒，在T細(xì)胞間傳遞HIV病毒等。而研究者懷疑，癌細(xì)胞主動(dòng)連上免疫細(xì)胞“準(zhǔn)沒(méi)好事”。

　　考慮到納米管的可能用處，以及線粒體在免疫細(xì)胞內(nèi)的重要作用，研究者決定測(cè)試一下納米管是否促使了線粒體的轉(zhuǎn)移。他們使用了MitoTrackerGreen（一種綠色熒光探針）標(biāo)記了殺傷性T細(xì)胞中的線粒體，并將其和乳腺癌細(xì)胞共同培養(yǎng)。

　　16個(gè)小時(shí)后，研究者在癌細(xì)胞中驚訝地觀察到了大量點(diǎn)狀的熒光——這里的每一個(gè)小點(diǎn)，都是曾屬于T細(xì)胞的一個(gè)線粒體。同時(shí)，在納米管中也出現(xiàn)了點(diǎn)狀熒光痕跡，這說(shuō)明癌細(xì)胞很可能是利用這種納米管，“偷”走了免疫細(xì)胞的線粒體。

　　為了證明癌細(xì)胞中的熒光不是染料泄漏造成的，研究者還使用了另外幾種方法來(lái)重復(fù)驗(yàn)證，都得到了一致的結(jié)論。研究者還用不同的染料標(biāo)記了細(xì)胞核線粒體，來(lái)測(cè)試線粒體轉(zhuǎn)移的方向。他們發(fā)現(xiàn)，線粒體的運(yùn)輸主要是從T細(xì)胞向癌細(xì)胞單向運(yùn)輸。換句話說(shuō)，癌細(xì)胞直接拿走了這些細(xì)胞的“發(fā)電機(jī)”，而免疫細(xì)胞什么都沒(méi)得到。

　　無(wú)法呼吸

　　這是人們第一次發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞可以用這樣的方式偷走免疫細(xì)胞的線粒體。當(dāng)線粒體被偷走后，T細(xì)胞的呼吸能力會(huì)明顯降低，而癌細(xì)胞的呼吸能力顯著提升了。在癌細(xì)胞和T細(xì)胞共同培養(yǎng)16小時(shí)后，T細(xì)胞的數(shù)量迅速減少。顯然，如果這個(gè)過(guò)程發(fā)生在人體內(nèi)，即使免疫療法能激發(fā)T細(xì)胞的“戰(zhàn)斗欲”，但被“偷家”的T細(xì)胞最終也只會(huì)“死傷慘重”，失去了戰(zhàn)斗能力，無(wú)法再消滅癌細(xì)胞。

　　受到新發(fā)現(xiàn)的啟發(fā)，研究者采用了抑制納米管生成的藥物L(fēng)-778123來(lái)治療。這次的研究對(duì)象是患有乳腺癌的小鼠。當(dāng)他們只給小鼠使用免疫療法（一種PD-1抑制劑）時(shí)，效果并不好，但如果同時(shí)使用L-778123和PD-1抑制劑，兩者會(huì)形成明顯的協(xié)同效應(yīng)，小鼠的腫瘤明顯得到了抑制，存活率顯著增加。而且在測(cè)試的幾組濃度下，L-778123濃度越高，治療效果越好。

　　在觀點(diǎn)文章的最后，兩位德國(guó)科學(xué)家展望道：“研究人員或許可以設(shè)計(jì)一種新方法逆轉(zhuǎn)這一過(guò)程，讓癌細(xì)胞體內(nèi)的線粒體轉(zhuǎn)移到免疫細(xì)胞中，來(lái)‘收集柴火’。”這種策略可能就叫“草船借箭”吧。

　　參考鏈接：

　　https：//www.nature.com/articles/s41565-021-01000-4

　　https：//www.nature.com/articles/s41565-021-01006-y

　　https：//cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/8/9/1069

　　本文轉(zhuǎn)自《環(huán)球科學(xué)》