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本文編選自“MedTrend醫趨勢”
從新冠疫苗開始，mRNA技術逐漸成為醫藥領域萬眾矚目的焦點。比爾蓋茨、馬斯克都是這一技術的“頭號粉絲”。
這一領域的兩大明星企業BioNTech（BNTX.US）和Moderna（MRNA.US）不久前公布了2021上半年財報。
BioNTech營收86.35億美元（+10501%），凈利潤46億美元（+ 2863%）。
Moderna營收62.91億美元（+8288%），凈利潤40.01億美元（+1760%）。
以mRNA技術為起點，這兩家公司重點將布局基因療法領域。
BioNtech市值最高達1085億，2021以來股價最高上漲450%。
產品管線：
目前BioNTech腫瘤管線產品包括：mRNA腫瘤疫苗、CAR-T細胞療法、TCR-T細胞療法、mRNA抗體藥物、單抗雙抗、小分子及細胞因子工程療法。
其他管線產品：
主要為mRNA疫苗、罕見病藥物。
與輝瑞合作開發的mRNA流感疫苗BNT161將在今年三季度進入Ⅰ期臨床試驗階段。
mRNA瘧疾疫苗，預期將在2022年底進入臨床試驗階段。
基因療法戰略：加碼CAR-T、TCR-T，專攻實體瘤
BioNTech目前有3款CAR-T產品，兩款自研產品（BNT211和BNT212），分別用于實體腫瘤和胰腺癌治療，目前在臨床前階段；
BNT211一種針對多個實體瘤Claudin 6（CLDN6）的自體CAR-T細胞療法，在2021年下半年開展針對卵巢癌、睪丸癌、子宮癌和肺癌在內的實體瘤1/2期臨床試驗。
一款收購產品BNT221（NEO-PTC-01），目前被開發用于治療黑色素瘤。
2020年1月，BioNTech以6700萬美元收購了Neon Therapeutics公司，獲得該公司基于NEO-STIM平臺開發的個體化新抗原特異性T細胞療法BNT221（NEO-PTC-01）。
2021，BioNTech也繼續在CAR-T領域加碼，
2021年7月，收購吉利德旗下Kite在馬里蘭州Gaithersburg的實體瘤新抗原T細胞受體（TCR）研發平臺和臨床生產工廠。該設施將支持BioNTech擴大新型細胞治療管線的開發，包括基于其CAR-T細胞擴增mRNA疫苗（CARVac）和NEO-STIM平臺的癌癥候選產品，以及新獲得的個體化新抗原TCR項目。
腫瘤領域產品：
mRNA癌癥疫苗
包括個性化的腫瘤新抗原疫苗（mRNA-4157），靶向通用抗原KRAS的腫瘤疫苗（mRNA-5671）。
mRNA瘤內免疫干預藥物
包括3條產品管線，
1）OX40L（mRNA-2416），目前正在美國進行I/II期的臨床試驗。
2）OX40L/IL-23/IL-36γ（mRNA-2752），該產品同時表達三種蛋白，從T細胞共刺激分子和促炎因子兩個方面著手用于改善腫瘤微環境，目前已在晚期實體瘤患者體內進行I期臨床試驗。
3）IL-12（MEDI1191），為阿斯利康聯合開發產品，阿斯利康主導該品開展了單一和聯合治療的I期臨床試驗。
基因療法戰略：基于mRNA遞送系統的基因編輯
Moderna首席執行官Stéphane Bancel在Q2財報電話會議上表示，Moderna對小分子和大分子藥物并不感興趣，更感興趣的是信息分子（information molecules）。因此，未來或通過技術引進、合作開發或并購加碼核酸技術、基因編輯、新的遞送技術等。
在基因編輯領域，“遞送系統”一直是困擾行業發展的重要瓶頸之一。2021年1月，Nature連發兩篇文章，顯示創新的mRNA遞送技術將為基因編輯帶來很大助力。
mRNA可以把Cas9蛋白變為mRNA包裹在LNP里面做基因編輯。LNP安全性較高，可反復給藥。
因此，Moderna要布局基因編輯管線或將有較大優勢。
“基因療法”最新：mRNA，基因編輯進入臨床階段
中國四大上市CAR-T藥企包括：傳奇生物（LEGN.US）、亙喜生物（GRCL.US）、永泰生物、藥明巨諾（一款產品即將獲批）。
復星凱特引進的阿基倫賽注射液Yescarta，成為第一款獲批的中國CAR-T產品。
CAR-T在血液腫瘤領域突出表現大家都很了解，因此近兩年，CAR-T療法的實體瘤適應癥成為重點突破方向，目前靶點主要包括GPC3、Claudin 18.2、MSLN等。
目前已經實現了一定的突破，包括：
1）彌補CAR-T短板的TCR-T療法
CAR-T的短板自于識別細胞表面抗原，而TCR-T療法旨在改造患者的T細胞，這使TCR-T治療的靶點范圍更廣，更有潛力突破實體瘤。
2）CAR-T+RNA疫苗
2020年Science發表的一篇文章中，研究人員發現蛋白CLDN6，加上RNA疫苗使CAR-T在攻克實體瘤有所突破。
憑借RNA疫苗頭部企業優勢，BioNTech目前正在研究臨床通過（一種在多種實體瘤中表達的新型腫瘤特異性抗原）與其RNA疫苗相結合，以促進體內CAR-T細胞的擴增、持久性和功效，從而治療實體瘤。
05 mRNA藥物（尚未有獲批產品）：
全球主要競爭者包括：Moderna、BioNTech、CureVac（CVAC.US）。
中國企業主要有艾博生物、斯微生物、藍鵲生物、深信生物等。
8月19日，艾博生物（Abogen）稱，已完成超過7億美元（約合人民幣45.5億元）的C輪融資，創下中國生物技術企業單筆融資金額記錄。
06 基因編輯（尚未有獲批產品）：
CRISPR/Cas9技術全球頭部企業包括：
Intellia Therapeutics（NTLA.US）市值117.36億；
CRISPR Therapeutics（CRSP.US）市值101.87億；
Beam Therapeutics（BEAM.US）市值71.66億；
Editas Medicine（EDIT.US）市值43.95億；
Sangamo Therapeutics（SGMO.US）市值14.72億；
Precision Biosciences（DTIL.US）市值6.05億等。
2021年，基因編輯取得了重大突破。
1月，博雅輯因宣布中其針對輸血依賴型β地中海貧血的CRISPR/Cas9基因編輯療法產品ET-01的獲得中國臨床試驗申請，成為中國首個獲國家藥監局批準開展臨床試驗的基因編輯療法產品。
3月，美國科學家運用基因編輯工具Crispr-Cas9首次在人體內進行基因編輯，幫助一位遺傳性失明患者恢復了視力。
6月，《新英格蘭醫學期刊》（NEJM）發表了諾獎得主Jennifer Doudna創立的Intellia公司，其全球首個體內CRISPR基因編輯療法臨床試驗，成功治療了6位患有轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）的嚴重罕見遺傳疾病患者。
未來基因編輯與mRNA技術的聯合是該領域的重要突破方向。
中國“基因療法”生態：政府直接主導
中國已成為細胞和基因療法（CGT）第二大戰場，目前有超過1000項CGT臨床試驗正在進行，有80多個CGT國際臨床研究中心在中國注冊。
最重要的是，地方政府與行業領軍企業成立聯盟，攜手推進區域基礎設施建設。
中國政府計劃在未來三年建設超過15個區域干細胞中心，每個中心的干細胞樣本庫容將達到500萬至2000萬，從而為本土科學研究、臨床試驗和未來的商業化提供樣本儲存和生產服務支持。
支持性的政策環境加速了整個CGT生態圈的形成，資本的加入進一步促成學術界、生物技術公司和政府之間的多邊合作，共同制定行業標準，并推動更多資本流入。
據不完全統計，2020年中國共發生41起細胞和基因療法融資事件，金額超24億美元（約155億人民幣）。
2021Q2全球新型療法早期融資公司所在國家 cr 藥明康德
在中國細胞和基因療法企業投資機構里，不乏紅杉中國、禮來亞洲基金、德誠資本等著名投資方，金額也多數超過億元。
就像扎堆的PD-1/L1，基因療法會成為全球范圍的泡沫嗎？
對于Moderna和BioNTech市值的超高增長，華爾街認為膨脹過頭了，甚至用“從不合理到荒謬”來形容。
疫苗的成功不代表治療藥物的成功，更不用說基因療法目前面臨各種技術、合規（倫理）、安全、準入、定價等問題需要攻克。
但是我們仍然相信前途是光明的。
責任編輯：王婷
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