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出品：新浪財經上市公司研究院

作者：肖恩

　　近日，歌禮制藥有限公司（以下簡稱“歌禮制藥”）以公告的形式宣布其皮下注射PD-L1抗體ASC22可以實現(xiàn)慢性乙型肝炎（慢乙肝）功能性治愈，并已在亞太肝臟研究協(xié)會2023年年會上作了口頭報告。

資料來源：公司公告

　　實際上，歌禮制藥的這份公告及其相關的口頭報告的結論并不嚴謹，甚至有一定的誤導嫌疑。相關研究實驗目前還僅僅在臨床Ⅱb期，遠未到得出至于結論的階段。此外，得出該結論的臨床實驗的條件設置僅為針對基線HBsAg≤100 IU/mL的患者，而這類患者僅占所有慢性乙肝患者15%-20%。

　　以不足1/5患者占比條件的Ⅱ期數(shù)據(jù)得出的結論，存在嚴重的以偏概全甚至誤導嫌疑。

“慢性乙肝功能治愈”僅在臨床Ⅱ期

　　歌禮制藥成立于2013年，并于2018年在香港證券交易所上市（1672.HK）。歌禮目前的主要管線，致力于病毒性疾病、非酒精性脂肪性肝炎/原發(fā)性膽汁性膽管炎、腫瘤（口服腫瘤代謝檢查點與免疫檢查點抑制劑）等領域創(chuàng)新藥的研發(fā)和商業(yè)化，以解決國內外患者臨床需求。

　　值得一提的是，歌禮制藥的ASC22是2021年從康寧杰瑞引進的管線，相關管線在康寧杰瑞的代號為KN035。ASC22（KN035）是康寧杰瑞開發(fā)的全球首個可實現(xiàn)皮下注射給藥的PD-L1抗體藥物，其腫瘤適應癥由康寧杰瑞生自行開發(fā)，并已于2021年經國家藥品監(jiān)督管理局批準上市。而歌禮制藥則擁有ASC22（KN035）用于治療病毒性疾病的開發(fā)和商業(yè)化的全球獨家權益。

資料來源：公司官網

　　目前歌禮制藥在病毒性疾病為ASC22開發(fā)的管線主要有3條，分別為單藥治療慢性乙肝及艾滋病、聯(lián)合西達本胺治療艾滋病。其中單藥治療慢性乙肝適應癥目前推進到臨床Ⅱb期，遠未達到接觸可以治愈慢性乙肝的結論，實際上按照慢乙肝功能治愈所需的臨床周期，臨床Ⅲ期試驗至少還需要1年，甚至更久。

　　此外，此次得出治愈結論的整個亞組患者僅有7人，數(shù)據(jù)樣本太小的Ⅱ期數(shù)據(jù)難有說服力。而更為嚴謹、準確的結論應該為“Ⅱb期部分臨床數(shù)據(jù)積極”，而直接公告“可以治愈”或有誤導投資者嫌疑。

有以偏概全的誤導嫌疑

　　從機理上看，ASC22作為PD-L1單抗，通過阻斷PD-1與PDL-1連接，T細胞可以保持活化，對HBV感染的肝細胞發(fā)揮免疫功能，實現(xiàn)臨床治愈。

　　而目前慢乙肝功能性治愈一般定義為：經過有限的療程（通常為24周至48周）實現(xiàn)了HBsAg清除（HBsAg低于檢測下限，即LLOQ＜0.05 IU/mL），并在至少24周隨訪結束時，仍然保持HBsAg清除。

　　在歌禮制藥的相關研究中，48例患者完成了24周1.0毫克/公斤ASC22的治療和24周或更長時間的隨訪；15例患者完成了24周安慰劑的治療和24周的隨訪。

　　但值得注意的是，48名患者中，僅為基線HBsAg≤100 IU/mL的患者亞組（僅7名患者）中，也只有42.9%（3/7）的患者在治療期間實現(xiàn)了HBsAg清除。

　　而歌禮在報告中并未明確占大多數(shù)的基線HBsAg>100 IU/mL的患者（41名患者）相關結論，僅表示“與基線HBsAg為101-1000 IU/mL（n=18）和基線HBsAg＞1000 IU/mL（n=23）的患者亞組相比，基線HBsAg≤100 IU/mL（n=7）的患者亞組在24周治療結束時和24周隨訪結束時均觀察到統(tǒng)計學顯著的HBsAg降低（＜0.001）”。

　　從上述歌禮選擇性地披露的臨床數(shù)據(jù)來推測，ASC22或并未能在占絕大多數(shù)的慢性乙肝患者（HBsAg>100 IU/mL）中取得積極的結論，而僅僅在乙肝病毒表面杭原數(shù)據(jù)較輕（HBsAg≤100 IU/mL）、患者占比更低（15%-20%）的7個亞組患者中，3個患者實現(xiàn)了功能性治愈的結論。如果這一推測符合事實的話，那么從整個患者組（含各個亞組）來看，ASC22得到的結論應該是悲觀的。

　　而以占比僅有15%-20%患者亞組、3/7的治愈率來得出“可以功能治愈慢乙肝”的結論，也有以偏概全的嫌疑。相較于同行對于功能治愈慢乙肝的試驗終點的設置，基線HBsAg≤100 IU/mL的患者亞組也缺乏說服力。

　　如Vir Biotechnology公司開發(fā)用于慢乙肝治療的siRNA療法藥物VIR-3434，其臨床試驗的隊列2和隊列3納入的是僅限于篩查時HBsAg為3000 IU/mL 的慢乙肝患者。

　　如Vir Biotechnology公司VIR 2218+PEG-IFNα導致HBsAg最大下降幅度，大多數(shù)受試者在第24周達到HBsAg<100 IU/mL，55%達到<10 IU/mL?；颊呓M并未明確基線HBsAg<100 IU/mL。

　　再如GSK與Ionis聯(lián)合開發(fā)的乙肝在研療法bepirovirsen，其分組僅是基于劑量大小和用藥時長來分成4組，而沒有對基線患者進行分組。

　　對于歌禮制藥來說，ASC22的Ⅱ期試驗結果似乎并不樂觀，甚至公司應該慎重考慮要不要進行Ⅲ期試驗，畢竟Ⅲ期試驗的患者人數(shù)、相關開發(fā)費用要多很多。此外，僅僅以基線HBsAg≤100 IU/mL的患者亞組得到了顯著效果，是否能獲得NMPA批準上市也存在較大風險。

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責任編輯：公司觀察