編者按：
本土創新藥市場如今呈現出“一半是海水，一半是火焰”的復雜局面，其真實狀況眾說紛紜，莫衷一是。為了探尋發展新動能、新方向、新路徑，21世紀經濟報道、21世紀新健康研究院特推出《預“健”2025——醫藥行業新征途：創新、轉型、重構并進》專題系列報道，助力行業穿越周期，共探市場新機遇。
“出海”是當下中國生物醫藥企業擴增收入、提升競爭力和品牌價值的重要發展戰略。中國生物醫藥企業正揚帆遠航，駛向國際化的廣闊深海，憑借海外投資建廠、研發機構設立、技術轉讓、國際注冊認證等多種途徑，全面融入全球市場競爭與合作的大潮，整合優質資源，優化配置，持續增強自身的國際化創新實力。
2024年，一眾生物醫藥企業在全球化浪潮中把握確定性，實現國際化戰略宏圖，以尋求新的增量，而這也被認為是當下中國生物醫藥行業的一大命題。
談及2024年本土創新藥“出海”現狀，有券商醫藥行業分析師對21世紀經濟報道記者表示，中國醫藥企業的全球化道路，離不開創新能力、全球商業化能力及跨國、跨文化企業駕馭能力的建設。一方面，經過多年的發展，中國的生物醫藥企業已經初步具備了源頭創新能力，在政策支持下，能夠以其不斷提升的技術創新與研發能力、完整的制造能力和供應鏈優勢以及全球資源配置的能力積極“走出去”。
從ADC到雙抗，高歌猛進
在多方利好因素的推動之下，2024年，創新藥“出海”成為主旋律。
根據華泰證券的統計，2024年國產新藥的出海趨勢顯示，治療領域正變得越來越廣泛，產品類別也更加多元化。從2024年交易金額超過10億美元的案例來看，ADC藥物、小核酸藥物以及多抗藥物等均有涉及，其中ADC藥物尤其普遍。例如，據《2024中國生物醫藥出海現狀與趨勢藍皮書》顯示，2024年1月到9月29日，國內創新藥license out交易記錄共有48項，其中宜明昂科與Instil Bio之間的預計潛在交易金額高達20.5億美元。
例如，新年伊始，國產ADC藥物市場延續了2023年的火熱勢頭。1月8日，三則ADC藥物重磅新聞在業內引發廣泛關注：強生公司宣布收購Ambrx Biopharma加碼ADC管線布局（國內新碼生物擁有Ambrx公司多款ADC藥物中國大陸市場權益）、百奧賽圖與Radiance Biopharma達成雙抗ADC授權合作、榮昌生物ADC RC88獲美國FDA快速通道資格。
進入年末，ADC的火熱依舊不減。12月21日，藥明生物和杭州多禧生物共同宣布與Aadi Bioscience（AADI.US）達成研究服務合作協議。此次合作，Aadi將獲得3項處于臨床前階段的抗體偶聯藥物（ADC）的開發、制造和商業化的全球獨家許可權。根據協議條款，Aadi將向藥明生物和多禧生物支付4400萬美元首付款，最高達2.65億美元的開發里程碑付款和5.4億美元的商業里程碑付款以及個位數比例的銷售提成，總計合作金額達8.49億美元。
中國藥科大學附屬上海高博腫瘤醫院李進教授對21世紀經濟報道記者表示，當前，中國生物醫藥產業在國際舞臺上已有三個領域接近世界先進水平：小分子靶向藥物、單克隆抗體和ADC藥物。近年來，中國在這些領域取得了顯著成就，特別是在2024年，中國成功向歐美國家的領先企業轉讓了7至8個項目。這一方面展示了創新藥技術的進步，另一方面也反映出資金短缺的問題。
“但中國的生物醫藥企業仍需不懈努力，持續前進。同時，我們也見證了中國生物制藥企業的顯著進步，并堅信在未來十年內，這些企業在雙特異性抗體（雙抗）和ADC領域定能實現重大技術突破。”李進指出，這些藥物會為腫瘤患者帶來全新的治療理念和選擇。
雙抗“出海”也是2024年的一大亮點。據不完全統計，2024年，中國國內已產生了十余個雙抗出海項目，涵蓋了HER2、TROP2、B7H3、CD3等眾多重要靶點，總交易金額接近800億元人民幣。從交易項目來看，主要集中于腫瘤領域適應癥，其次為自身免疫性疾病。
根據已披露的交易總金額，涉及金額超過百萬元人民幣的項目有兩個，分別是禮新醫藥向默沙東授權的PD-1/VEGF雙特異性抗體LM-299，以及宜明昂科向Instil授權的PD-L1xVEGF雙特異性抗體IMM2510（該項目還包括一款CTLA-4抗體），這些均屬于腫瘤治療領域的產品。
接連“退貨”，風險猶存
當制藥企業考慮拓展海外市場時，它們也遭遇一系列實際挑戰，不少藥企慘遭“退貨”“出海”之路荊棘叢生。
在2024年初，國產創新藥“出海”熱潮中出現首個“退貨”項目，君實生物的TIGIT單克隆抗體被美國Coherus公司終止合作。TIGIT單抗類藥物被視為潛力巨大的抗癌治療策略，全球多家藥企正在研發。
無獨有偶，在創新藥“出海”一年半后，今年出現了相關產品遭引進方“退貨”的現象。今年8月，和鉑醫藥發布公告稱，公司接到合作方Cullinan有關終止協議的通知，終止關于HBM7008在授權區域內的開發和商業化，該終止于2024年11月3日生效。由此，和鉑醫藥將重新獲得HBM7008的全球權益，并將繼續探索其他開發和潛在商業化的機遇。
至于此次雙方“分手”的原因，和鉑醫藥對21世紀經濟報道記者解釋稱，HBM7008目前處于一期臨床階段，“我們還在分析評估后續臨床開發策略，有更新或進展會第一時間和大家分享。不過可以確認的是，本次合作終止主要是Cullinan的戰略轉型，與產品關系不大。”
此外，5月17日，恒瑞醫藥也發布公告稱，收到美國食品藥品監督管理局（FDA）關于卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼用于不可切除或轉移性肝細胞癌患者一線治療的生物制品許可申請（BLA）的完整回復信（Complete Response Letter）。回復信中，FDA表示會基于企業對生產場地檢查缺陷的完整答復進行全面評估；并且由于部分國家的旅行限制，FDA表示在審查周期內也無法全部完成該項目必需的生物學研究監測計劃（BIMO）臨床檢查。這也意味著，恒瑞醫藥PD-1闖關FDA受挫。
談及“出海”的失利原因，沙利文大中華區合伙人兼董事總經理毛化此前在接受21世紀經濟報道記者采訪時表示，鑒于全球監管環境的差異性，各國和地區對藥品的準入門檻各不相同，呈現出多元化的特點。因此，在進入目標市場時，公司需要深入研究和了解目標市場的法律法規、注冊流程、審評標準等關鍵要素，以制定合適的市場準入策略，確保產品能夠滿足并符合當地市場的具體要求。
“與此同時，在產品持續擴大全球市場版圖的過程中，公司還需根據不同市場的適應性和潛力，合理決定進入各市場的順序，進而為產品的商業化進程保駕護航，確保其順利推進。”毛化指出。
征戰2025，角逐全球市場
盡管“出海”之路充滿挑戰，但創新藥企對2025年“出海”的決心依舊堅定。
據華泰證券統計，國產創新藥BD出海單個交易的體量近年來明顯提升且趨勢延續，截至今年11月18日，2024年國產創新藥BD出海項目平均總金額達5.70億美元（2019年、2023年全年分別為0.43億美元、5.28億美元），項目平均首付款為0.52億美元（2019年、2023年分別為0.01億美元、0.46億美元）。
其中，不乏重磅項目，總金額超過10億美元或首付款超過2億美元的國產創新藥BD出海交易同期多達15筆（相較于2019年的0筆和2023年的17筆），與2023年同期相比增加了2筆。
百濟神州作為本土藥企“出海”的佼佼者，其產品替雷利珠單抗在美國的售價約為4320美元（約合3.05萬元人民幣），而在國內，該藥物上市之初的價格為10688元人民幣/100mg。經過醫保談判后，國內價格調整為1253.53元人民幣/支，醫保支付后僅需約376元人民幣/支。這顯示了百濟神州通過“出海”策略，在不同市場根據當地市場體系進行定價，實現了顯著的經濟效益。
華泰證券分析認為，“出海”交易對國產創新藥資產的價值重估有望驅動國產創新藥見底，后續，醫藥市場將出現三方面趨勢。一是，盡管全球BD承壓，國產創新藥BD項目數量及總金額均將逆勢增長，且重磅項目頻出；二是，國產創新藥在全球BD項目中的占比將持續上升，逐步成為全球創新藥領域的重要參與者；三是，BD/M&A（企業并購）首付款/收購款已超越直接融資，將成為國產創新藥企業的主要資金來源。“梳理MNC當前在手資金情況，我們認為MNC在補充管線的壓力下有望持續主導BD。此外，NewCo、M&A等更為豐富的交易模式的興起，亦為更多出海交易的達成提供了機遇。”
這也有跡可循。從“出海”模式來看，今年，創新藥企在“出海”策略上已不再局限于自主出海、借船出海、聯手出海，NewCo模式為生物制藥企業開辟了一條創新的國際化新路徑。據21世紀經濟報道記者的不完全統計，目前至少有四家本土企業采取了NewCo模式“出海”，包括嘉和生物、恒瑞醫藥、康諾亞、領康生物等。
“與傳統授權許可相比，這種商業模式的成功效率可能更高。在這種情況下，我們也見過一些采取這種模式的公司，在短短一兩年內就能在納斯達克上市。”上述分析師認為，2025年，采取NewCo模式“出海”的本土藥企數量將會不斷增加。
（作者：季媛媛 編輯：張偉賢）
責任編輯：何松琳
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