一片反對聲中 為何美國FDA批準了這款新藥

　　作者： 鞠川陽子

　　美國FDA（食品及藥物管理局）6月7日正式批準了Aducanumab（阿杜卡努單抗）的使用，該款藥物將以Aduhelm這個品牌上市，它是自2003年以來FDA批準的首個阿爾茨海默癥治療新藥,也是被稱為首個能阻止或者延遲該疾病進展、“減緩”患者認知能力下降的藥物。

　　這本是件大好事，因為它給眾多阿爾茨海默癥患者帶來了福音和希望，但卻引發了美國醫療界對該藥療效和副作用更加激烈的爭論，甚至導致3名FDA專家為此而辭職。

　　美國FDA特意聲明，這款新藥的批準是走了一個所謂的“accelerated approval pathway”（加速審批流程），并對其生產商渤健公司（Biogen）提出了嚴苛的附加條件，要求該公司必須重新開始做一個新的臨床試驗周期，被稱為第四臨床試驗周期或者批準后臨床試驗周期，如果該周期試驗結果失敗， FDA可以撤銷對該藥的批準，令其下市。

　　反對方的理由是在渤健公司已完成的臨床試驗中，并沒有搜集到足夠的證據證明該藥的治療效果，而且它還有可能引起腦出血等副作用，如果FDA批準該藥上市就是給它背書，使本已飽受疾病折磨的患者要花費每年5.6萬美元的藥費而得不到預期的療效，這不但會給患者造成直接經濟損失，其副作用還有可能造成其他的健康損害。FDA辭職的第三位專家是哈佛醫學院的教授，他稱“這是美國歷史上最壞的批準藥物的決定”。

　　阿爾茨海默癥治療藥物無疑具有巨大商業價值，世界著名的大制藥公司都曾投入到該類藥物研發的激烈競爭中，但迄今投資了數千萬美元的研發費，開發的數百個新藥都宣告失敗，阿杜卡努單抗也是被數次宣告失敗、幾經周折的難產兒，在其獲得FDA批準的當天，渤健公司的股價飛漲了64%，這證明市場對該藥的期待和歡迎。

　　FDA曾有阿爾茨海默癥治療藥失敗的先例，他克林（Tacrine）就曾獲得FDA的批準，但因毒性太大已經停用，被從FDA官網上剔除。所以我們還是要謹慎地看科學證據，等待阿杜卡努單抗第四期臨床試驗結果報告。

　　阿爾茨海默癥的患病原因

　　失智癥患病原因很多，主要是腦細胞受到損害造成的，其次是由腦血管疾病引起的，還有因為機械性的頭部創傷導致大腦受損，或者因腦細胞營養素缺乏引起的等。日本醫學界認為，代謝性疾病、自身免疫性疾病、呼吸器官、肝臟、腎臟疾病也可能是老年失智癥的患病原因。另外糖尿病患者和高血壓、高血脂、高膽固醇的人群是患失智癥的高風險人群。由此可見，并不是只有老年人才會得失智癥，日本目前已有約3.75萬65歲以下的“年輕失智癥患者”，而且據預測，年輕患者還會逐年增加。

　　阿爾茨海默癥是老年失智癥中占比最高的一類，關于它的病理還沒有被完全解釋。目前，β淀粉樣蛋白假說占主導地位，該假說認為是在腦神經退化和部分大腦萎縮的過程中引發了失智癥。

　　基于此假說，人們相信，如果開發出阻斷β淀粉樣蛋白積累的安全藥物，阿爾茨海默癥將不會導致進一步的腦神經病變。如果發生這種情況，失智癥的進展可能會被完全阻止。從這個意義上說，未來早期發現和早期治療干預將變得更加重要。因此，新藥研發大都以在癥狀出現之前對其進行治療為主，目的是阻止或者推遲阿爾茨海默癥的發病時間和進展速度。阿杜卡努單抗正是基于此假說和理論的藥物。

　　用什么來治療中期和晚期失智癥患者？現代醫學認為，曾經退化和消失的腦細胞和神經細胞不會再生，失去的功能很難恢復，失智癥是無法逆轉的。到目前為止，人類還沒有開發出可以“治愈”該病的藥物。

　　目前在日本主要使用藥物和非藥物相結合的治療方法，預期的效果也只是減輕癥狀和盡量延遲病情惡化的速度。藥物主要是使用美國FDA批準使用的5種。非藥物治療方法主要是理療和一些益智活動，包括算術、手工藝品制作、體操、集體游戲等。

　　為什么FDA在一片反對聲中批準這款新藥？

　　根據美國FDA發布的統計數據，目前在美國有約620萬老年失智癥患者，其中580萬是阿爾茨海默癥患者，預計到2050年美國老年失智癥患者將翻倍增加到1600萬人，阿爾茨海默癥患者也在迅速增加，患者主要是65歲以上的老人，其中75歲以上的高齡老人占80%，2/3是女性患者。世界衛生組織（WHO）稱全世界已有約5000萬老年失智癥患者，而且正在以每年1000萬患者的速度增加，其中近70%是阿爾茨海默癥患者。

　　中國是全球阿爾茨海默癥患者數量最多的國家，占世界患者總數的1/4，截至2019年，中國有超過1000萬名患者，預計到2050年將超過4000萬。

　　再看日本的情況，日本人的平均壽命最長，健康生存的壽命也最長，但是因為高齡者逐年增加，把日本老年失智癥的患病率推到了世界第一。經合組織(OECD)稱，2017年日本阿爾茨海默癥患者占總人口約2.3%，2037年可能達3.8%。日本厚生勞動省稱，2020年日本已有約600萬65歲以上的老年失智癥患者，預計到2025年將達700萬人，占老年人口總數的20%。日本醫院的床位多被需要長期護理的老年患者占用，支付給老年長期住院患者的醫療開銷占醫院總開銷的11%，遠遠高于OECD成員國平均4%的比例。日本每年使用在健康上的開銷已占全國GDP的10.7%。

　　阿爾茨海默癥是在1906年被德國精神病學家發現的，但是直到115年之后的今天，無論是醫療科技發達的日本還是美國，都沒有能夠根治阿爾茨海默癥的藥物。目前在美國使用的有五種獲得FDA批準的藥物，都只能緩解癥狀或者延緩該病的進化速度而已，用于病程的早期。

　　老年失智癥的嚴重性被各國擺在“國家戰略問題”的高度

　　1994年國際阿爾茨海默病協會（ADI）與WHO一起將9月21日定為世界阿爾茨海默病日（ World Alzheimer’s Day），呼吁世界關注阿爾茨海默癥。WHO指出，老年失智癥是危害老人健康，導致老年殘疾人口增加的一個最主要的疾病，更是導致女性老年人死亡的最主要疾病，高于心臟病和中風造成的死亡率。它造成的身體、心理、社會和經濟的影響是巨大的，不只是給患者本人及其家人，而且是給各國和全社會的。

　　伴隨人口老齡化而來的是老年失智癥患者的激增，英國意識到這問題的嚴重性，早在2009年就設置了國家老年失智癥照護戰略，并在2013年召開了“老年失智癥高峰會”，有8個國家出席。日本于2013年也制定了第一個國家老年失智癥戰略，被稱為“橙色計劃”（2013~2017年）。2015年的“新橙色計劃”號召全國增加專業和非專業的老年失智癥護理工作人員，支援和幫助全國的老年失智癥患者及其家庭，使他們能夠更加容易就近社區里獲得治療和護理服務。

　　2012年美國健康和人類服務部（HHS）制定了“國家阿爾茨海默癥項目法案”（NAPA），設定了五大目標：到2025年要能夠預防和有效治療阿爾茨海默癥；最佳化護理質量和效率；加大對阿爾茨海默癥患者及其家庭的支持度；加強公共認知和參與；追蹤進展和推動提高。

　　顯而易見，從目前已經上市使用的藥物療效和新藥研發的速度來看，美國NAPA第一個目標估計難以實現，距離2025年只有4年時間，能夠使用的藥物只有5種，而新藥開發速度極慢。

　　（作者系日本養老產業專家、陽子企業管理咨詢公司總裁）

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責任編輯：王婷