一場關于減肥藥的市場爭奪戰已然開戰。

　　近日，隨著降糖藥巨頭諾和諾德公開其2022年度財報，華東醫藥子公司中美華東（全稱為“杭州中美華東制藥有限公司”）挑戰其核心藥物司美格魯肽藥物有效性一案再度受到關注。

　　對于前述事件，2月13日，諾和諾德在回復界面新聞時表示，目前，國家知識產權局的決定尚未生效，公司已向北京知識產權法院提起上訴。

　　諾和諾德表示，“我們對司美格魯肽化合物專利權充滿信心，將全力保護我們的專利”，公司堅信司美格魯肽化合物具有突破創新性；該化合物的同族專利在多國獲得授權，其專利性也得到了歐洲專利局的確認；公司對國家知識產權局的專利無效決定深感驚訝和遺憾。

　　同一日，華東醫藥就前述事件回應界面新聞時稱，司美格魯肽GLP-1化合物專利于2022年9月被國家知識產權局宣告全部無效，后續將進入法院訴訟階段，目前尚不是最終結果。

　　這一事件可追溯至大約一年半前。2021年6月，中美華東就專利號為200680006674.6的酰化的GLP-1化合物向國家知識產權局提出了無效宣告請求。

　　簡單理解，司美格魯肽屬于GLP-1類似物，是一種經過人為設計和修飾的GLP-1化合物；酰化反應也是其中一項，主要目的是避免藥物在體內被快速地清除和降解，延長半衰期提升有效性。而如何進行這個化學反應設計，就會涉及到產品專利問題。

　　就GLP-1而言，它是一種天然存在的激素，由腸道下端的L細胞分泌， 能夠刺激胰島β細胞分泌胰島素，同時抑制α細胞分泌胰高血糖素，從而將血糖維持在平穩水平 。

　　2022年9月5日，國家知識產權局判定司美格魯肽核心專利CN200680006674.6全部無效。

　　在國內的知識產權判定體系中，國家知識產權局是判定一項專利是否有效的最高機構。一旦一項專利被國家知識產權局宣告全部無效之后，知識產權持有人剩余的選擇就是向北京知識產權法院發起行政訴訟。這也是諾和諾德的選擇。

　　諾和諾德總部位于丹麥首都哥本哈根，是一家在糖尿病治療，尤其是胰島素開發和生產方面頗有建樹的公司。司美格魯肽是諾和諾德非常重要的產品。

　　據諾和諾德2022年業績數據，公司全年總收入為1769.54億丹麥克朗（約合250.71億美元），同比增長26%；GLP-1司美格魯肽實現了833.71億丹麥克朗（118.12億美元）的營收，同比增長56%。也就是，司美格魯肽相關產品營收占這家公司收入的47.11%。

　　2022年內，諾和諾德司美格魯肽在中國收入達到21.96億丹麥克朗，約人民幣20.85億元。這還僅僅是它在中國的第一個完整銷售年。

　　在2022年度財報中，諾和諾德表示，其中國專利正常于2026年到期，針對國家知識產權局的這一決定，公司將上訴至北京知識產權法院，后續將進入知識產權訴訟階段。

　　而這起事件的另一方——華東醫藥也是國內在糖尿病領域享有盛名的公司。阿卡波糖這一超級大單品就是由華東醫藥打造的。集采之后，公司加速向創新藥轉型，但其也沒有放棄糖尿病領域，它也是國內最早布局司美格魯肽的企業之一。

　　依據華東醫藥在投資者互動平臺上公開的信息，截至目前，有兩款司美格魯肽注射液產品和其有關。

　　一款為華東醫藥與參股子公司重慶派金合作開發的產品司美格魯肽注射液（此前也稱索馬魯肽注射液）。今年2月初，華東醫藥表示，其目前已完成I期臨床試驗全部受試者給藥及隨訪，公司已制定相應的研發及臨床規劃，目前項目正按計劃積極推進。

　　另一款為九源基因的司美格魯肽注射液。九源基因是中美華東的子公司。對于此產品，華東醫藥在2021年末就解釋稱，九源基因申報的司美格魯肽注射液系其自主研發的產品。

　　事實上，無論是在藥物還是器械領域，原研和仿制企業之間時常就產品的專利權展開訴訟，訴訟核心即為專利的有效性問題。同在糖尿病領域，此前，科倫藥業就武田制藥的曲格列汀也發起過專利挑戰。

　　對于原研一方而言，有效的專利意味著獨占和先發優勢；在專利有效之際，原研企業擁有的是一個受法律保護的、沒有競爭對手的市場。而對于仿制一方而言，需要等原研企業的專利過期，其產品才能正式開展推廣銷售。因此，只要專利尚在有效范圍內，仿制藥企仍需等待。

　　但是，對于任何一家公司而言，盡早地將產品推向市場，才有可能獲得更多的商業回報。更何況，司美格魯肽實在是一個讓人艷羨的市場。

　　諾和諾德財報顯示，2022年內，司美格魯肽的注射制劑和口服制劑累計銷售額已經突破100億美元。其中，司美格魯肽的皮下注射制劑Ozempic（商品名：諾和泰）銷售額為597.5億丹麥克朗（84.65億美元），同比增長77%。

　　在全球范圍內，銷售收入位列百億美元的知名產品包括默沙東的帕博利珠單抗（K藥）、百時美施貴寶的納武利尤單抗（O藥）等等，至今都是一眾藥企持續模仿的產品。而與PD-1系列的大勢已去不同，司美格魯肽則代表了一個處在朝陽階段的市場。

　　作為GLP-1的典型產品，司美格魯肽首先是一類降糖藥物。2017年，司美格魯肽獲得美國食品藥品監督局（FDA）的批準，用于治療2型糖尿病患者。

　　近30年以來，糖尿病領域的發展可謂是風起云涌，期間也誕生了不少重磅產品。例如，以阿卡波糖為代表的α-糖苷酶抑制劑、“格列汀們”所屬的DPP-4抑制劑、“格列凈們”所屬的SGLT2抑制劑等等。如今，GLP-1類藥物已經成為目前全球市場占有率最高的非胰島素類產品。

　　不過，GLP-1類藥物之所以能夠在當前引發較高關注，更深層的原因恐怕還是因為其是為數不多的經過商業驗證的“減肥產品”。當下，全世界對于減肥的熱衷程度已經無需多言。

　　從原理上，GLP-1能夠抑制胃腸蠕動和胃液分泌，延緩胃排空，抑制食欲和食物攝入，從而達到減輕體重的功效。頭部企業中，除了諾和諾德的司美格魯肽，禮來的GIP/GLP-1R雙激動劑Tirzepatide也吸引著不少目光，截至目前，該產品未有獲批體重管理相關適應癥。

　　大約一年半以前，2021年6月5日，諾和諾德宣布，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準司美格魯肽（每周1次，皮下注射2.4mg，商品名為Wegovy）的減重適應癥。即，該產品可用于慢性體重管理，適用于伴有至少一種體重相關合并癥的肥胖（BMI≥30kg/m2），或超重（BMI≥27kg/m2）成人。基于此，司美格魯肽成為了一款“減肥藥”。

　　司美格魯肽的減重適應癥的獲批僅用了6個月。由此，在同類藥物利拉魯肽之后，諾和諾德又有了一款減重產品。2022年末，司美格魯肽的減重適應癥還被FDA批準擴展至青少年。

　　事實上，自2012年以來，FDA先后批準了5款體重管理藥物。諾和諾德的利拉魯肽就是在2014年12月獲批可用于體重管理的。和其他4款產品相比，僅有利拉魯肽獲得了較好的商業回報，這也體現了諾和諾德在這一領域的商業化能力。

　　需要提示的是，司美格魯肽于2021年4月才在國內獲批上市，適應癥為2型糖尿病及心血管適應癥。截至目前，該產品在國內獲批的適應癥并不包含體重管理。但是，司美格魯肽在國內被大量超適應癥用于減肥也不是秘密。

　　此前，中國協和醫科大學藥學碩士、原北京和睦家康復醫院藥房主任冀連梅對界面新聞表示， FDA批準司美格魯肽用于減肥時，其適應癥是嚴格的，體重指數須在27-29.9之間，且伴有至少一種體重相關疾病；或是要大于30，即已被診斷為肥胖患者，“實際上，在國內符合上述標準的人群卻并不多。”

　　此外，冀連梅提示，使用司美格魯肽前，需評估使用者本身是否患有相關的內分泌疾病，尤其是甲狀腺C細胞腫瘤，這對于使用司美格魯肽是禁忌。此外，若是患者消化道反應比較嚴重，不排除其有胰腺炎、膽結石等疾病，建議使用司美格魯肽期間需定期復診，及時發現是否出現上述相關癥狀。

　　目前，諾和諾德司美格魯肽注射液在國內的減肥適應癥Ⅲ期臨床試驗已經完成。另在2022年9月，諾和諾德口服司美格魯肽減肥適應癥國內獲批臨床。

　　另一方面，在華東醫藥的2022年半年報中，對于體重管理相關適應癥，公司并沒有提及司美格魯肽。其表示，另一款GLP-1產品利拉魯肽注射液的肥胖或超重適應癥的上市許可申請于2022年7月獲得受理。

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