上世紀(jì)80年代初，當(dāng)艾滋病作為一種幾乎等同于死刑的可怕疾病進(jìn)入人們的視線時，或許很少有人能想到，40年后的今天，艾滋病已經(jīng)不再意味著死亡，而是成為一種可控的慢性疾病。

　　改變這一切的，是抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（ART）的出現(xiàn)與發(fā)展。這類療法可以將患者體內(nèi)的HIV水平限制在很低的范圍內(nèi)，避免出現(xiàn)癥狀。但這些HIV攜帶者需要終生接受治療，一旦停藥，體內(nèi)的HIV會迅速反彈。而且長期服藥帶來的不僅是伴隨終生的藥物副作用，還有誘導(dǎo)病毒耐藥性的風(fēng)險。

　　如何設(shè)計出長效的艾滋病藥物，讓患者在停藥后也能控制病毒水平在安全范圍內(nèi)，成為科學(xué)家的下一個目標(biāo)。

　　在今日《自然》雜志的最新研究中，來自美國國家過敏和傳染病研究所的研究團(tuán)隊取得了一項意義非凡的突破。他們通過兩種廣譜中和單克隆抗體的聯(lián)合使用，在一項1期臨床試驗(yàn)中證實(shí)了長期抑制HIV的效果。這項研究有望為目前的每日ART治療提供替代方案。

　　一直以來，科學(xué)家在試圖清除體內(nèi)的HIV儲庫時，面臨著難以跨越的障礙。因此，科學(xué)家轉(zhuǎn)向了另一個更具可行性的目標(biāo)：借助長效的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物或廣譜中和單克隆抗體（bNAbs），抑制HIV攜帶者的病毒血癥，也就是阻止病毒隨血液擴(kuò)散傳播。

　　近些年來，利用bNAbs治療艾滋病的研究陸續(xù)取得進(jìn)展，這類抗體可以靶向HIV表面的包膜糖蛋白，阻止病毒入侵人體細(xì)胞。bNAbs治療艾滋病的藥物也已經(jīng)問世。但人們逐漸意識到，單一使用某種bNAbs時效果較為有限，因?yàn)榛颊唧w內(nèi)HIV可以演化出耐藥性。因此，要實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，需要聯(lián)合使用至少兩種bNAbs。

　　這項研究使用了兩種與HIV包膜糖蛋白的不同區(qū)域結(jié)合的bNAbs：3BNC117和10-1074。此前的多項研究已經(jīng)驗(yàn)證了這兩種抗體廣泛中和HIV的效果：3BNC117靶向的是HIV入侵人體的主要結(jié)合位點(diǎn)CD4，可以對超過80%的HIV毒株發(fā)揮作用；而10-1074靶向V3聚糖位點(diǎn)，之前的研究也證實(shí)了其高效的廣譜抗病毒活性。

　　利用這兩種bNAbs的組合，研究團(tuán)隊設(shè)計的臨床試驗(yàn)分為兩部分：首先是一項隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)，14位HIV的急性期或早期感染者被分為實(shí)驗(yàn)組和對照組。其中，7位實(shí)驗(yàn)組的被試在24周內(nèi)，接受8次3BNC117和10-1074的聯(lián)合輸液治療。而在第一次治療后不久，他們就停止了ART治療。

　　結(jié)果，這些被試均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，并且與對照組相比，這套聯(lián)合療法在5名實(shí)驗(yàn)組被試體內(nèi)完全抑制了HIV的病毒血癥，抑制效果最長達(dá)到了43周，并且沒有檢測到對抗體產(chǎn)生耐藥性的HIV。

　　此外，研究的第二部分是一項單臂、開放標(biāo)簽的臨床試驗(yàn)，5位未接受過ART治療但HIV水平較低的感染者接受了同樣的聯(lián)合療法治療，其中2人實(shí)現(xiàn)了病毒血癥的完全抑制。

　　結(jié)合這兩項試驗(yàn)，研究團(tuán)隊證實(shí)了在不接受ART治療的情況下，廣譜中和單克隆抗體的聯(lián)合療法能長期抑制病毒水平。這項突破也為開發(fā)具有長半衰期的下一代抗體提供了重要指導(dǎo)。接下來，更大規(guī)模、療程更久的研究將進(jìn)一步檢驗(yàn)這類聯(lián)合療法的效果。

　　另外需要指出的是，該療法也存在一定的局限性：如果被試在試驗(yàn)前就已經(jīng)對其中一種抗體具有抗性，那么這一bNAbs組合就無法抑制HIV。這也為未來的療法開發(fā)提出重大挑戰(zhàn)。

　　“我們有理由相信，這類抗體的長時間間隔給藥（例如每年兩次），或許結(jié)合長效的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物使用，將幫助HIV感染者在不接受ART治療的情況下，長期（數(shù)年時間）抑制體內(nèi)的病毒。”論文作者表示。

　　參考資料：

　　[1] Sneller， M.C。， Blazkova， J。， Justement， J.S。 et al。 Combination anti-HIV antibodies provide sustained virological suppression。 Nature （2022）。 https：//doi.org/10.1038/s41586-022-04797-9

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