來源：“十點科學”微信公眾號

　　病毒變異給全球防疫不斷帶來一輪輪新的挑戰。變強之后的病毒，到底哪里不一樣了？

　　德爾塔變異株已在全球132個國家蔓延|news.cgtn.com

　　撰文/徐斯佳 （[日]京都大學醫學院）

　　最近，新冠病毒德爾塔（Delta）變異株在國內的跨省傳播引發高度關注。其實該病毒在全球范圍內已經傳播很長時間了。

　　德爾塔變異株病毒載量高、傳播能力強、傳播速度快，轉陰時間長。自2020 年10 月首次在印度出現以來，11個月的時間內已擴散至全球132個國家地區，導致多國新冠病例激增，對未接種疫苗人群的健康和全球經濟復蘇產生嚴重影響。（聯合國7月30日數據）

　　世界衛生組織流行病學家Maria van Kerkhove指出，德爾塔變異株的傳染力比2019年底首次出現的原始毒株高出約50%。

　　德爾塔變異株為何傳染性這么強？現有的疫苗還能保護我們嗎？

　　新冠病毒是怎么變異的

　　生物的親代和子代之間總有些差異，這是群體多樣性和進化發展所必須的。病毒雖然是自己復制自己，在此過程中基因也會發生頻繁的突變，產生變異株。這種突變原本是隨機的，效果也不確定。有些可能不會令病毒產生明顯變化；有些反而會使病毒變得更溫和；自然，也有一些會令病毒的傳播力、毒性都更強。

　　所謂“適者生存”。如果某些變異能讓病毒更容易感染宿主，或逃避免疫系統的攻擊，就有更多機會大量復制，產生同樣狡猾或強勢的子代。然后像滾雪球一樣，隊伍不斷壯大，對公共衛生造成新的威脅。

　　其實這種現象在病毒世界里普遍存在。一個典型例子就是艾滋病病毒HIV。正是因為HIV極高的突變率，令疫苗和治療藥的研發非常艱難。精心設計的作用靶點（即反應位置）很容易因病毒變異而失去預期效果。

　　再說回新冠病毒。我們知道，它們感染人體細胞的關鍵就是其表面的刺突蛋白（Spike Protein）， 一般有24~40個，呈任意排列。它們像一把把“鑰匙”，錨定細胞上的“鎖”（受體分子）進入人體細胞，大肆復制、造成傷害。刺突蛋白也是疫苗研發的重點目標。

　　刺突蛋白的底部有像關節一樣的“鉸鏈”結構，又能令其靈活擺動、旋轉，增加蛋白與細胞接觸的機會；而蛋白頂端有多個與細胞結合的關鍵部位：受體結合域（RBD）。危險的變異株多在這里發生重要突變。

　　新冠病毒的計算機模擬結構， 綠色即為刺突蛋白。可以看出其形態非常多變，這讓它與人體細胞結合的方式也更加多樣。| University of Utah

　　“傳染王”德爾塔有何特別之處

　　根據危險程度不同，世衛組織將新冠變異毒株分成兩類：令人擔憂的變異株（VOC， variant?of?concern）和值得關注的變異株（VOI， variant?of?interest）。前者是指引發的病例多、范圍廣，并已有數據證實其傳播能力、毒性強，或導致疫苗和臨床治療有效性降低；后者則是雖在世界范圍內出現社區傳播病例，但尚未形成大規模傳染。

　　顯而易見，VOC對公共健康威脅較大，是需要重點應對的類型。其中包括：在英國占主導的阿爾法變異株（Alpha）、南非的貝塔（Beta）、巴西的伽馬（Gamma）和在印度率先發現的德爾塔（Delta）。按希臘字母命名的做法，是為了避免對變異株發現的國家造成污名化。

　　刺突蛋白頂部受體結合域的突變可能直接影響病毒入侵細胞的能力。有的突變能導致 RBD保持“向上”狀態不易坍塌，從而更容易進入細胞。德爾塔變異株的受體結合域上有 3 個突變，與細胞的親和力更強。作為比較，阿爾法變異株的傳播率比新冠病毒原始毒株高 50%，而德爾塔比阿爾法變種又高出約 60%。

　　不過，要做到傳染性強，容易進入細胞還不夠，病毒還得搶奪宿主細胞大量自我復制，以及具備逃避免疫系統打擊的本領。

　　人體的細胞工廠原本不是為了復制病毒服務的，每時每刻都在忙著自己的蛋白質合成。新冠病毒抵達細胞內部后首先合成一種病毒蛋白（Nsp1），它會切割不帶病毒標記的人體細胞的核酸（攜帶著基因信息），令需要完整信息才能產生的人體蛋白無法合成。

　　病毒把細胞工廠大肆占為己有，同時關閉細胞的預警系統。正常情況下，當細胞察覺到自己被感染，一部分特殊的基因會被激活，合成出能預警人體免疫系統的物質（如干擾素），釋放出去召喚救兵。而又是Nsp1蛋白，它能阻塞細胞核的通道，不讓那些核酸接觸細胞工廠，也就無法合成預警蛋白，更遑論向外呼救，免疫系統便很難注意到被感染細胞發出的求救指令。

　　狡猾的新冠病毒，不僅阻礙細胞正常蛋白質合成，還不讓“報警”|維基百科

　　德爾塔病毒變異株不僅繼承了所有這些詭計，成為“傳染王”的它還另有一絕招。

　　新冠病毒的刺突蛋白上下各亞基之間有個特殊的位點，稱為“弗林（Furin）切割位點”，因為它能被宿主細胞的弗林蛋白識別并切割。切割后，病毒顆粒的刺突蛋白會松開，暴露出里面和細胞膜性質相同的疏水性區域，將自己迅速與宿主細胞膜融為一體。普通冠狀病毒也有這個位點，但一般只有一個精氨酸。新冠病毒的此處卻是個由 5 個氨基酸（脯氨酸、精氨酸、精氨酸、丙氨酸、精氨酸）連成的“鏈子”，更容易被識別。

　　Furin蛋白酶的切割使刺突蛋白結構變得松散，因而能夠被一種名為TMPRSS2的蛋白酶識別并被繼續切割，從而暴露出其中的疏水氨基酸，進而得以快速進入細胞。圖為TMPRSS2蛋白酶切割刺突蛋白。|Nature

　　刺突蛋白附著在細胞膜上之后，通過折疊自身，拉扯病毒與細胞膜融合。|Nature

　　阿爾法和德爾塔變異株的弗林切割位點都發生了變化。前者將原來的脯氨酸替換成組氨酸；而德爾塔則替換成了精氨酸。這兩個變化都會減少這條“鏈子”的酸性。氨基酸鏈的堿性越高，切割的效果越好。更多切割意味著更多刺突蛋白準備好進入人體細胞。SARS病毒只有不到 10% 的刺突蛋白做好了這種準備，阿爾法毒株超過了50%，而德爾塔變異株這一比例高達75% 以上，成為其超強傳染能力的重要原因。

　　所幸，傳染性更高并不意味著更致命。目前數據表明德爾塔變異株雖然更容易攻擊50歲以下的較年輕的人群，使多地住院率上升。但并沒有證據支持其更致命。

　　完善疫苗接種有助于抵抗變異株

　　眼下主流的疫苗如滅活疫苗、核酸疫苗，基礎免疫程序均為2劑次。各國正在對疫苗混搭、加打第三劑的方案展開研究，找出防范德爾塔變異株的有效策略。

　　7月初，德國衛生部下屬的常務疫苗委員會（STIKO）提議：已接種了第一針阿斯利康腺病毒載體疫苗的人群，第二針施打BioNTech/輝瑞或者莫德納的核酸疫苗可獲得 “極佳”的保護力，且間隔期可從12周縮短至最少4周，“這對于防范德爾塔變種蔓延有著重大意義”。

　　我國也在積極開展第三針加強針的效果研究。

　　7月25日，科興疫苗發布了一項研究結果（同行評審中）。該研究從2020年5月開始展開，共540名受試者參與。受試者被分為4組，先以14天和28天為間隔接種2劑科興滅活疫苗，再以28天和180天接種第3劑疫苗。

　　結果發現第三針可大幅提升人體免疫反應，中和抗體滴度較接種兩針后提高數倍。但針對變異株是否有相同效果仍待研究。

　　各國都在研究新的疫苗接種方案。|圖蟲創意

　　緊隨其后，美國輝瑞/BioNTech也公布了核酸疫苗BNT162b2的加強針數據，對于德爾塔變異株，成年組接種第三針后，抗體滴度由241升至1321，提高超過4倍；老年組中，抗體滴度從124上升至1479，提高超過10倍。

　　雖然接種第三針可使中和抗體滴度明顯提高，但目前相關方案還沒正式推廣。

　　當然，中和抗體數量并不是衡量疫苗好壞的唯一指標，人體免疫系統也并非對被感染的細胞束手無策。

　　美國克利夫蘭診所的一項樣本量超過5.2萬的研究發現：曾感染過新冠病毒的人，5個月內抵抗再次感染的能力與注射疫苗相當。對于未感染過的人們來說，完成疫苗注射，不僅能獲得可靠的防護，也有助于減少病毒的攜帶與傳播等（包括無癥狀感染者）。

　　鐘南山院士曾提醒，我國需要83.3%的接種率才能達到群體免疫，特別呼吁重視疫苗接種。

　　這是一場時間的競賽。在疫情大肆復燃，或更棘手的變異出現之前，應盡可能爭取讓更多人接種疫苗。其他話不多說，保持距離、戴好口罩。

　　（注：剛剛，一項新的研究指出，目前正在南美地區快速傳播的拉姆達變異株，與原始版本相比，具有高度傳染性，對疫苗的耐藥性也更強。有分析認為，按照目前的傳播趨勢，拉姆達有可能取代德爾塔，成為下一階段全球流行的優勢毒株。）

　　（責編 高佩雯）

　　參考資料

　　1.https：//www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.06.17.21259103v1

　　2.https：//www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736（21）01358-1/fulltext

　　3。Hoffmann M， Kleine-Weber H， P?hlmann S。 AMultibasic Cleavage Site in the Spike Protein of SARS-CoV-2 Is Essential forInfection of Human Lung Cells。 Mol Cell。 2020 May 21；78（4）：779-784.e5。 doi：10.1016/j.molcel.2020.04.022。 Epub 2020 May 1。 PMID： 32362314； PMCID： PMC7194065。