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　　“種子選手”接連沖刺上市：國(guó)產(chǎn)新冠口服藥能否后來(lái)居上？

　　來(lái)源丨21新健康

　　作者/季媛媛

　　繼先聲藥業(yè)先諾欣?（先諾特韋片/利托那韋片組合包裝）新藥上市申請(qǐng)（NDA）獲國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）以藥品特別審批程序受理后，1月17日，君實(shí)生物宣布，NMPA已受理公司旗下的口服核苷類抗新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）藥物氫溴酸氘瑞米德韋片（產(chǎn)品代號(hào)：VV116/JT001）新藥上市申請(qǐng)（NDA），用于新型冠狀病毒感染（COVID-19）的治療。

　　VV116是一款新型口服核苷類抗病毒藥物，能夠以三磷酸形式非共價(jià)結(jié)合到新冠病毒RNA聚合酶的活性中心，直接抑制了病毒RNA聚合酶的活性，阻斷子代病毒的復(fù)制，從而實(shí)現(xiàn)抗病毒的作用。臨床前研究顯示，VV116對(duì)包括奧密克戎在內(nèi)的新冠病毒原始株和突變株表現(xiàn)出顯著的抗病毒作用，且無(wú)遺傳毒性。

　　有證券機(jī)構(gòu)醫(yī)藥行業(yè)分析師對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道分析指出，目前，盡管國(guó)內(nèi)已有三款新冠口服藥獲批上市，但包括藥物安全性、有效性、可及性等多種因素導(dǎo)致藥物的應(yīng)用受限，因此還需要研發(fā)更多療效及安全較高的治療藥物。從現(xiàn)有的研究結(jié)果來(lái)看，VV116具備強(qiáng)勁的商業(yè)化潛力，這款藥物有望為我國(guó)乃至全球新冠患者提供效果更好、更安全的治療選擇。

　　“新冠疫情感染率的控制仍舊將以疫苗為主，未來(lái)整體新冠口服藥的研發(fā)仍將以降低死亡率為首要的目標(biāo)，同時(shí)最大程度上減輕癥狀。近期的藥物研發(fā)主要以?shī)W密克戎的特性做臨床研究，而新冠病毒屬于RNA病毒，基因突變的概率高，長(zhǎng)期的變化大，未來(lái)的口服新冠藥需要考慮潛在的突變毒株，進(jìn)行作用機(jī)制的改進(jìn)，因此也將有更多靶點(diǎn)的口服新冠藥物加入到研發(fā)格局當(dāng)中。”該分析師說(shuō)。 

　　VV116療效究竟如何？

　　根據(jù)君實(shí)生物官方資料，2021年11月，VV116的新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）獲得NMPA批準(zhǔn)。隨后開展的3項(xiàng)I期臨床研究顯示，VV116表現(xiàn)出令人滿意的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，口服吸收迅速。

　　一項(xiàng)VV116對(duì)比奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝（PAXLOVID）用于伴有進(jìn)展為重癥（包括死亡）高風(fēng)險(xiǎn)因素的輕中度COVID-19患者早期治療的III期臨床研究（NCT05341609）主要終點(diǎn)達(dá)到設(shè)計(jì)的非劣效終點(diǎn)，相比PAXLOVID，VV116組的臨床恢復(fù)時(shí)間更短（4天 vs． 5天），安全性方面的顧慮更少。該研究成果獲得全球權(quán)威期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（The New England Journal of Medicine，NEJM，影響因子：176.079）發(fā)表。

　　2022年10月21日，一項(xiàng)在伴或不伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的輕中度COVID-19患者中評(píng)價(jià)VV116有效性和安全性的多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、III期臨床研究（NCT05582629）完成首例患者入組及給藥。該研究由浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院李蘭娟院士牽頭，在全國(guó)32家中心開展。該研究已完成方案預(yù)設(shè)的期中分析，經(jīng)獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)（IDMC）判定已達(dá)成方案預(yù)設(shè)規(guī)定的主要有效性終點(diǎn)。關(guān)于詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)，君實(shí)生物方面稱將在后續(xù)公布。

　　針對(duì)VV116的治療效果，中科院院士丁健教授曾在解讀VV116 “頭對(duì)頭”輝瑞Paxlovid臨床試驗(yàn)結(jié)果時(shí)指出，抗新冠病毒藥物是有效應(yīng)對(duì)疫情的重要手段之一，尤其是我國(guó)在疫情有效防控取得積極重大成果的基礎(chǔ)上，出臺(tái)“二十條”優(yōu)化措施和疫情防控“新十條”，實(shí)施疫情更加科學(xué)精準(zhǔn)防控，更加需要加強(qiáng)抗新冠藥物的研發(fā)、生產(chǎn)和儲(chǔ)備。口服小分子抗新冠病毒藥物具有使用方便、可及性好等方面的優(yōu)勢(shì)，將在當(dāng)前和今后疫情防控中發(fā)揮重要作用。 

　　“RNA復(fù)制酶作為病毒轉(zhuǎn)錄復(fù)制的核心組件，是抗新冠病毒藥物研發(fā)的重要靶標(biāo)之一，且其功能在病毒變異中高度保守，針對(duì)此靶標(biāo)研發(fā)的抗新冠病毒藥物不易受病毒變異的影響。臨床前研究和1期臨床研究，已經(jīng)確證了VV116抗新冠病毒的活性和安全性，該項(xiàng)VV116與Paxlovid口服治療Covid-19比較的臨床研究，進(jìn)一步驗(yàn)證了VV116治療奧密克戎變異株感染患者的有效性和安全性。”丁健教授說(shuō)。 

　　中日友好醫(yī)院副院長(zhǎng)、呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科主任曹彬教授也指出，突發(fā)公共衛(wèi)生事件下開展臨床試驗(yàn)本身就面領(lǐng)諸多困難，尤其是需要與疫情搶時(shí)間，在暴發(fā)窗口期完成新藥的效力驗(yàn)證，最為關(guān)鍵的就是快。這樣的臨床試驗(yàn)結(jié)果將為后續(xù)該傳染病再次暴發(fā)或者大流行提供重要的參考價(jià)值。

　　不過(guò)，此次關(guān)于VV116究竟何時(shí)進(jìn)入臨床應(yīng)用，君實(shí)生物方面并未做出相關(guān)回應(yīng)。

　　國(guó)產(chǎn)新冠口服藥競(jìng)爭(zhēng)加劇 

　　根據(jù)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者梳理，目前，全球已經(jīng)上市的主要新冠治療藥物包括輝瑞的Paxlovid（口服），默沙東的Molnupiravir（口服）、吉利德的Remdesivir（注射）以及真實(shí)生物的阿茲夫定（口服）等。上市申請(qǐng)獲得NMPA受理的企業(yè)包括君實(shí)生物及先聲藥業(yè)，此外，國(guó)內(nèi)還有10多個(gè)處于臨床研發(fā)階段的新冠口服藥，涉及企業(yè)包括開拓藥業(yè)、亞盛醫(yī)藥、眾生藥業(yè)、歌禮制藥、云頂新耀、綠葉制藥、復(fù)宏漢霖、神州細(xì)胞等。

　　安信證券認(rèn)為，根據(jù)藥企相關(guān)新冠藥物的臨床開發(fā)進(jìn)度，上半年將有多個(gè)藥物獲批上市。總的來(lái)看，先聲藥業(yè)SIM0417、君實(shí)生物VV116、眾生藥業(yè)RAY1216成為了業(yè)內(nèi)看好的種子選手 。

　　其中，先聲藥業(yè)SIM0417研發(fā)進(jìn)度已經(jīng)處于國(guó)內(nèi)3CL靶點(diǎn)領(lǐng)先位置，且研究數(shù)據(jù)顯示，SIM0417對(duì)包括德爾塔毒株在內(nèi)的多種新冠變異毒株均有很強(qiáng)的抑制作用。

　　同時(shí)，眾生藥業(yè)為國(guó)內(nèi)第二家獲批III期臨床的3CL靶點(diǎn)小分子新冠藥物，華鑫證券1月3日研報(bào)指出，III期臨床試驗(yàn)主要終點(diǎn)為28天臨床癥狀的持續(xù)改善，考慮到作為新冠治療用藥可納入藥監(jiān)局的特別審批程序上市， 預(yù)計(jì)2023年Q1將完成III期臨床試驗(yàn)及EUA申請(qǐng)相關(guān)工作 。

　　至于此前與君實(shí)生物幾乎處于同一起跑線的開拓藥業(yè)普克魯胺也備受關(guān)注。重慶市腫瘤醫(yī)院泌尿外科主任醫(yī)師羅宏在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時(shí)表示，普克魯胺在治療新冠方面的不錯(cuò)效果，它主要是通過(guò)下調(diào)ACE2和TMPRSS2減少病毒感染宿主細(xì)胞，以及免疫調(diào)控。在這次新冠暴發(fā)的時(shí)候，我們也在觀察該藥物的安全性。畢竟，任何藥物應(yīng)用于新冠治療，安全性也是主要考慮問(wèn)題，還有是否會(huì)導(dǎo)致對(duì)雄激素的抑制，是否有生殖安全性問(wèn)題。

　　“我們?cè)趯?duì)抗雄藥物的研究發(fā)現(xiàn)，普克魯胺作用的是雄激素受體，而非對(duì)雄激素進(jìn)行抑制，甚至在臨床上觀察到短期類似普克魯胺新型抗雄藥物還會(huì)帶來(lái)雄激素的上調(diào)，新型抗雄藥物深度抑制雄激素受體，導(dǎo)致雄激素一定程度的上調(diào)，理論上是成立的，所以短期用藥更不會(huì)引起生殖毒性。即便針對(duì)前列腺癌晚期患者，普克魯胺藥物的長(zhǎng)期使用其安全性也是良好的。 ”羅宏教授說(shuō)。

　　據(jù)悉，開拓藥業(yè)已完成在美國(guó)等國(guó)家進(jìn)行的普克魯胺治療輕中癥新冠患者III期全球多中心臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示普克魯胺可有效降低新冠患者住院/死亡率。目前開拓藥業(yè)正在積極推進(jìn)普克魯胺在中美等國(guó)家的緊急用藥批準(zhǔn)/緊急使用授權(quán)（EUA）。

　　目前，在投入大量資金布局后，新冠治療藥物的市場(chǎng)前景也成為業(yè)內(nèi)外人士關(guān)注的重點(diǎn)話題。

　　CIC灼識(shí)咨詢總監(jiān)劉立鶴對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，在這樣的流行趨勢(shì)下，臨床上對(duì)新冠藥物的潛在需求會(huì)持續(xù)增長(zhǎng)，并且需要機(jī)制和療效的創(chuàng)新改進(jìn)以降低死亡率的數(shù)據(jù)，同時(shí)也需要為奧密克戎以外的其他類型的毒株做準(zhǔn)備。

　　那么，對(duì)于臨床試驗(yàn)進(jìn)展相對(duì)較緩慢的企業(yè)而言，應(yīng)該如何緊抓市場(chǎng)布局？上述分析師指出，變異病毒株的流行造成全球住院患者數(shù)持續(xù)攀升，全球中、重度住院患者高危人群對(duì)抗新冠病毒藥物有長(zhǎng)期、剛性的需求。

　　“新冠口服藥的整體研發(fā)仍將以降低死亡率為首要目標(biāo)，同時(shí)最大程度減輕癥狀。未來(lái)的口服新冠藥需要考慮潛在的突變毒株，進(jìn)行作用機(jī)制的改進(jìn)，因此也將有更多靶點(diǎn)的口服新冠藥物加入到研發(fā)格局當(dāng)中。”劉立鶴強(qiáng)調(diào)。

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責(zé)任編輯：常福強(qiáng)