致命的癌癥無時不在折磨著人類，但人類對它的了解卻是寥寥。雖然科學家已經描述了數百種與促使正常細胞癌變相關的基因突變，但他們對能使癌細胞轉移的突變的認識卻非常有限。

可以確認的是，癌癥的擴散是導致其成為“眾病之王”的主要原因，原生腫瘤的致命風險遠遠低于腫瘤轉移。有專家曾表示，轉移是癌癥生物學中最鮮為人知的方面之一。不過，在最近的一項科學研究中，研究人員通過跟蹤轉移細胞的發展，根據細胞的轉移程度對細胞進行排名，然后將這些行為差異與基因表達變化聯系起來。

在研究中，研究人員發現不僅是基因突變促使了癌癥的擴散，基因在細胞中的表達模式，也會在疾病結果中起到關鍵作用。這對于癌癥研究來說，已經是一個巨大的進步了。

希望研究人員們的方法能夠探索和回答以前無法回答的問題，減輕癌癥給人們帶來的痛苦。

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大約20億年前，當多細胞生物出現的那一刻起，癌癥也出現了。

正如癌癥演化學家雅典娜·阿克蒂皮斯在《狡猾的細胞》中所寫的，“癌癥并不是通常意義上我們所說的敵人。它并非一支行動有序、整齊劃一的軍隊，團結一致，欲置我們于死地而后快。相反，它只是一群無組織無紀律、各不相同的細胞，面對治療會做出各種各樣的反應。”

在很多情況下，癌癥最致命的風險往往不是來自原發腫瘤，而是癌癥的擴散。一些惡性腫瘤細胞會脫離最初發病的部位，通過各種方式到達身體的其他組織和器官，然后繼續生長，形成新的腫瘤，這一過程被稱為轉移。轉移在癌癥患者身上并不罕見，但它卻是目前癌癥生物學中最不被了解的方面之一。

在一項新的研究中，一組科學家通過新型的技術追蹤轉移細胞的發展，讓我們對這個過程的認識邁進了一大步。他們在細胞中發現了一種“侵略性譜”的模式，一些細胞更傾向于在原發腫瘤的部位“保持原位”，而另一些細胞更有可能到達身體新的部位，侵占其他組織或器官。

研究結果表明，不僅是基因突變促使了癌癥的擴散，單細胞RNA分析的結果強調了基因表達模式，也就是細胞開啟或關閉哪些基因，也會在疾病結果中起著關鍵作用。研究已于近日發表在《癌細胞》上。

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雖然科學家已經描述了數百種與促使正常細胞癌變相關的基因突變，但他們對能使癌細胞轉移的突變的認識卻非常有限。

有人認為，一種可能性是，轉移這一過程還依賴于突變之外的其他因素，又或者，它是太多異常組合出現的結果，因此很難確定其特征。

為了更好地理解伴隨轉移發生的生物學變化，在新研究中，團隊計劃通過“演化條形碼”（它更專業的名字是CRISPR譜系追蹤）技術，來細致地追蹤這個過程。

研究人員開發了一種新的方法，利用CRISPR/Cas9來誘變引入的合成DNA序列，它們就好像細胞“貼”上的條形碼。

隨后，這些經過改造的癌細胞被注入兩只實驗小鼠的胰腺，讓其在體內發生轉移。當癌癥在宿主小鼠體內發展和擴散時，細胞條形碼會被CRISPR/Cas9隨機“編輯”。由此產生的編輯模式就可以用來重建癌細胞在全身擴散和轉移時的系統發育樹。

這一技術能幫助他們觀察到以前無法獲得的新信息。他們將這種新技術和單細胞RNA測序結合，根據細胞的轉移程度對它們進行排序，然后將這些行為差異與基因表達的變化聯系起來。

新研究概括示意圖。| 圖片來源：K. Simeonov / Cancer Cell (2021)

通過觀察兩只實驗小鼠的多個器官中約28000個癌細胞，研究人員能夠看到當癌細胞從胰腺擴散到其他器官和組織時，每個細胞都開啟了哪些基因。他們還追蹤了細胞在體內擴散的情況，從而確定某些細胞譜系，也就是同一個“細胞大家庭”，是否比其他譜系更容易發生轉移。

換句話說，對所有這些細胞，科學家現在知道它們在體內的位置，他們還掌握了一種衡量它們轉移情況的指標，同時，他們也有細胞的轉錄物組的信息，或者可以理解成細胞的RNA分子目錄。

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當團隊一同檢查這些數據時，他們驚訝地發現，大約一半的克隆（可以理解成不同癌細胞群）僅僅限于原發腫瘤的范圍內。而當他們觀察已經擴散的細胞克隆時，發現每只小鼠只有一種明顯占優勢的克隆。這和科學家原本的預想非常不一樣。

研究通過譜系重建發現，一種克隆（圖中大圓圈）在轉移細胞中占據明顯優勢。圖中不同顏色代表了細胞的部位。| 圖片來源：Kamen Simeonov / UPenn

這種占據優勢的克隆的轉錄物組譜，和其他擴散的克隆，以及與局限于原發腫瘤的克隆都不同。這個最具侵略性克隆的基因表達數據顯示，它啟動了與上皮-間充質轉換（EMT）相關的基因，而EMT這一過程恰恰被認為賦予了癌癥一些具有侵略性的特點。

在整個克隆中，研究團隊發現，如果把細胞的EMT狀態繪制成一張連續譜，從表達許多上皮基因，到表達許多間充質基因，那么細胞會在這張譜中占據不同的位置。

團隊注意到，更具侵略性的細胞的基因圖譜中出現了許多與人類癌癥相關的基因，其中一些基因已經被預測與生存率的降低有關。

他們還發現，在第二只小鼠體內一種格外具有侵略性的克隆中，一個與癌癥特性相關的基因家族與其他克隆相比出現了顯著的過度表達。這個基因家族的表達或許能以某種方式增強轉移的能力。

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在未來的工作中，團隊希望進一步研究轉移過程，同時也探索應用這種譜系追蹤工具的新途徑，比如研究發育過程、干細胞生物學或者一些組織器官的再生。

他們希望這種新的方法能夠更好地帶領人們探索甚至回答那些以前無法解決的問題。

#創作團隊：

撰文：M?ka

#參考來源：

https://penntoday.upenn.edu/news/pinpointing-how-cancer-cells-turn-aggressive

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1535610821002713?via%3Dihub

[美] 雅典娜·阿克蒂皮斯，《狡猾的細胞》，中信出版·鸚鵡螺，2021年6月

#圖片來源：

封面來源：Kamen Simeonov / UPenn

本文經授權轉載自微信公眾號「原理」（ID：principia1687）

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