久久综合狠狠综合久久,欧美日韩亚洲中文字幕二区,欧洲乱码伦视频免费

　　原文作者：Cassandra Willyard

　　免疫學家對人體如何防御多個新冠變異株進行了深入研究，得到了大量新的認知和一些意外。

　　沒人能料到Omicron傳遍世界的速度可以這么快。雖然這波感染已經在許多國家開始退潮，但全球確診病例數仍在攀升。1月底最后一周的新增確診病例為2300萬例，而在那之前，每周500萬例就是頂峰了。沒有頭緒的公共衛生官員仍在全力遏制Omicron的傳播，防止感染者造成醫療資源的擠兌。

　　Omicron給免疫學家提出了亟需破解的新難題。初步數據顯示，目前針對新冠病毒原始株設計的疫苗并不能有效防止Omicron感染，但似乎能降低住院率或死亡率。兩劑mRNA疫苗提供的保護力在第二針打完的幾個月后降到了40%以下[1，2]，但第三針“加強針”貌似能扳回一城。一篇報告發現，第三針打完兩周后預防感染的保護力為60%-70%[1]，對重癥的保護效果似乎很強[2]。

　　“這個結果令人激動?！泵绹砝諏】蹬c科學大學的免疫學家Mark Slifka說。但這個結果也讓人意外。為什么第三次注射靶向原始病毒刺突蛋白（病毒用來進入細胞的蛋白）的疫苗，能對刺突蛋白上有30多個突變的Omicron有效呢？

　　1月Omicron大暴發期間，菲律賓的一名醫務人員正在準備一劑新冠疫苗。來源：Basilio Sepe/ZUMA Wire/Shutterstock

　　人類免疫系統有一個特征——它能記住之前的感染，但它不一定能做出持久的應答。有些感染和免疫接種能誘導持續終生的保護力，但除此之外的免疫應答都很微弱，需要加強針或新設計的疫苗定期提醒它。新冠疫情讓全世界有機會認識到這個超級復雜但極為重要的生物學現象。“這真是一次不可思議的自然實驗，”紐約哥倫比亞大學免疫學家Donna Farber說，“誰敢相信我們居然有機會實時監測人類的免疫應答?！?/p>

　　全世界已經注射了約100億劑新冠疫苗，種類多達十幾個；五種令人擔心的變異株仍在傳播，眼下，科學家迫不及待想要回答幾個關鍵問題：疫苗對人體的保護力能維持多久？這種保護以何種形式存在？針對原始新冠病毒設計的疫苗對其他變異株有效嗎，比如Omicron？

　　“這場大發現才開了個頭。”賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院免疫學家John Wherry說。接下來的研究結果不僅關系到如何抗擊新冠，對于我們理解免疫記憶的一些根本特征也至為重要。

　　讓記憶更持久

　　病原體一進入機體，免疫系統就會開始運作。但等到能靶向病毒和細菌的特異性細胞加入戰斗還要好幾天的時間。這類B細胞和T細胞能清除感染，結束戰斗后，它們還能記住入侵者。

　　B細胞是“第一道防線”，華盛頓大學醫學院免疫學家Ali Ellebedy說。首次暴露于一種病原體時，被激活的B細胞會快速分裂并分化成能產生抗體（一種蛋白）的漿細胞?？贵w能發現可疑的入侵者，將其一網打盡，一些抗體也許還能與病原體的某部分結合，直接切斷病原體感染細胞的可能。這些抗體就是我們說的“中和性”抗體。“只有中和抗體才能給你消除性免疫（sterilizing immunity）?！泵绹魜嗊^敏及免疫學研究所免疫學家Shane Crotty說。這也是為何研究人員通常以中和抗體水平作為衡量免疫保護水平的指標。

　　2020年9月，好幾項研究[3，4]稱，新冠康復患者的中和抗體水平出現了下降。一些專家因此警告稱，對新冠病毒的免疫力可能在流失。

　　但免疫學家一點也不意外。抗體本來就會在感染后逐漸減少。能產生抗體的短壽命B細胞很快就會相繼死去?！斑@個我們早就知道了?！泵绹Ｄ锎髮W埃默里疫苗中心主任、免疫學家Rafi Ahmed說。

　　關鍵在于機體是否會產生能在病原體再次出現時靶向該病原體的長壽命B細胞。這些細胞通常會在名為生發中心（germinal centre）的結構內形成。感染期間，生發中心會出現在淋巴結中，作為某種意義上的B細胞訓練營，讓細胞增殖、突變。只有那些能產生與病毒表面緊密結合的優質抗體的細胞才會存活下來。Ellebedy說：“就像一場淘汰賽。”

　　在一個月左右的時間內，能產生這些超級結合體的細胞就變成了血液中循環的記憶B細胞（見“B細胞記憶”）。它們不會產生抗體，但如果遇到了病毒或病毒蛋白，就能快速分裂，變成能產生抗體的漿細胞。剩下的就成了主要在骨髓中駐留并能少量但穩定產生高質量抗體的長壽命漿細胞。“那些細胞基本上會伴隨我們終生?！盓llebedy說。

　　感染后抗體水平下降是正?，F象。免疫學家最想知道的是，這種下降趨勢何時停止，或是會不會停止。2020年4月，Ahmed和他的團隊開始研究新冠康復患者。他們發現，這些人的抗體水平在感染后的2至3個月內迅速下降。但到了差不多4個月后，下降曲線開始變平。他們發表了前8個月的結果[5]，但目前已經累積了450天的數據，Ahmed對于他們看到的結果倍受鼓舞。目前為止，“曲線的形狀看起來好極了，”他說，“曲線非常平穩?！?/p>

　　打完疫苗的免疫應答多多少少模擬了感染后的情況，但有一處非常不同。感染新冠病毒時，免疫系統能看到整個病毒的樣子；而即使是最有效的疫苗，也只用一種病毒蛋白來誘導免疫應答——那就是刺突蛋白。抗體水平在疫苗接種后是否也有個平穩期還不清楚。Wherry和他的同事分析了61人在打完第一針6個月后的免疫應答，發現抗體水平在打完第二針一周后達峰，并在之后的幾個月快速下降。在那之后，下降速度又會慢很多[6]。

　　抗體水平下降勢必會導致保護力減弱。一些國家從2020年12月起就廣泛提供這些疫苗，一開始的有效性確實非常好。但到了2021年7月，突破性感染開始陸續出現。以色列大范圍接種了輝瑞-BioNTech的mRNA疫苗，當地的數據顯示，該疫苗預防感染的保護力在5個月里從95%跌至39%（見go.nature.com/3hjdxtn；提供希伯來語和英語）。

　　這些數據好像反映出疫苗效力在減弱。研究人員還發現，久而久之，疫苗會失去預防感染的能力，但防重癥的能力不受影響。防感染的能力可能會減弱，但防住院的能力好像一直在線。“這種保護性免疫可能會持續好幾年?！盋rotty說。

　　細胞的拯救

　　免疫記憶依賴的不只是抗體。即使抗體水平下降，記憶B細胞也能認出再次出現的入侵者，分裂并快速產生抗體展開攻擊。記憶B細胞的應答還會隨時間流逝不斷增強——至少會在短期內增強。在Wherry的研究[6]中，研究對象打完疫苗6個月后，記憶B細胞數量增加了，這些記憶B細胞不僅能對原始新冠毒株產生應答，還能對其他三個需關注變異株產生應答。

　　此外還有T細胞——免疫記憶的第三根支柱。遇到抗原時，這些T細胞會增殖形成一個效應細胞池，清除感染。殺傷性T細胞會快速分裂，殺死受感染的細胞；各種輔助性T細胞會釋放化學信號，激活免疫系統的其他部分，包括B細胞。當威脅褪去后，其中一部分細胞會以記憶T細胞的形式持續存在（見“T細胞記憶”）。

　　在一些人體內，之前感染冠狀病毒（比如引起普通感冒的感染）留下的T細胞也能識別新冠病毒。這些細胞或能對抗新冠感染，甚至能完全阻斷感染。一項研究[7]顯示，有過新冠病毒暴露但從未確診陽性的醫護人員，他們體內能發現對感染產生應答的微弱跡象。研究團隊推測，交叉反應T細胞能在感染發生前就將其阻斷?！斑@些人確實得過最寬泛意義上的感染?！鳖I導該研究的倫敦大學學院免疫學家Mala Maini說，但“病毒載量可能不高，因為這些病毒很快就被殺滅了”。

　　這種觀點仍存在爭議，而且發生概率可能極低。記憶細胞一般不會使用中和抗體的方式來阻斷感染，但它們其實也不需要阻斷感染。就拿COVID-19來說，發生感染的速度很快，但變為重癥還需要一段時間。這就讓記憶T細胞有時間發揮作用。當再次暴露在病毒或加強針中時，這些細胞就能超速工作，“像瘋了一樣增殖”，Crotty說，“在24小時內，你的記憶T細胞數量會增加10倍?！睂τ诜乐拱l病來說，這個速度可能還不夠快，Crotty說，但對于防住院來說是夠了。

　　而且，病毒面對T細胞應答很容易束手無策。因為每個人體內的T細胞識別的是病毒的不同部位。所以，病毒可以通過變異逃脫這個人的T細胞應答，但卻無法逃脫另一個人的T細胞應答?！疤右莸母拍钤谌巳核缴鲜呛翢o意義的?！盋rotty說。此外，T細胞可以發現抗體發現不了的病毒部位（或刺突蛋白），包括那些不太容易突變的部位。

　　多項研究發現，雖然Omicron突變纏身，但打過疫苗或感染過新冠病毒的人對Omicron的T細胞應答和對Delta的是一樣的[8，9]。對Omicron傳播的觀察也發現了這一情況。T細胞應答或許還能引發“解耦”（decoupling）現象。在因既往感染或疫苗達到了更高免疫水平的地區，Omicron確診病例的增長速度很快，但住院和死亡人數的增長卻相對緩慢。

　　免疫的演化

　　完美的疫苗不僅能調動長期持續的免疫應答，面對病毒的變異和演化還能產生廣泛的保護力。面對Omicron的肆虐，疫苗好像開始失勢。但免疫系統對付狡猾的病毒還是留了幾手。

　　其中幾手就藏在生發中心里。在這里，B細胞訓練不僅能提高抗體與原始靶標的結合能力，還能增加它們識別的結合位點的數量，提高它們發現變異株的概率。

　　Ellebedy說：“間接來說，疫苗免疫在整體上是否成功取決于生發中心有多厲害。”Dogma認為，如果沒有生發中心，“我們就沒有了記憶。”

　　但這可能也不全對。免疫系統還有“一大組其他通路”，這些通路較不易察覺，研究得也少，美國西北大學范伯格醫學院人類免疫生物學中心主任Stephanie Eisenbarth說。Eisenbarth和她同事用研究表明，即使沒有能力形成生發中心的小鼠，也能產生長壽命漿細胞[10]。雖然這些細胞從何而來尚不清楚，但和生發中心產生的漿細胞一樣，這些細胞似乎也能與它們的靶標緊密結合。

　　新的數據顯示，Omicron基本上還是能逃逸既往感染或疫苗誘導產生的抗體（參見：我該拿你怎么辦：Omicron讓防疫政策更難了）。輝瑞稱，打過兩劑疫苗的人對Omicron的中和能力下降了25倍（相較于原始的新冠病毒）。第三針是否能恢復保護力仍不太明確。

　　第三針也許能同等提升所有抗體的水平，包括能識別Omicron刺突蛋白上未突變部位的少量抗體。Wherry說：“我們從這些公司發布的一些數據中可知，第三針對抗體的增強效果非常非常好。”但看起來第三針好像能增加免疫應答的廣度。

　　在一項研究[11]中，研究人員評估了接打Moderna、輝瑞-BioNTech或強生疫苗的人，看看他們的抗體對于含有新冠病毒刺突蛋白的病毒的中和能力。打過一針或兩針疫苗的人，他們的血液幾乎沒有中和Omicron的能力；而打過mRNA疫苗加強針的人的血液能有效對抗Omicron。他們對Omicron的中和能力僅比對原始毒株的中和能力低了4到6倍。

　　打過兩針疫苗的人擁有能與Omicron結合的記憶B細胞[12]。第三針或許能驅使這些記憶細胞成為能產生抗體的細胞。Crotty說，“記憶B細胞的一個重要工作就是記錄免疫系統對變異株可能樣子的各種猜測。”

　　Wherry還提出了另一種可能。加強針或許能幫助形成生發中心，啟動B細胞開始另一輪突變。他說：“這是我們打算密切關注的一個問題。”

　　Slifka推測，第一針疫苗產生的抗體能與容易發現的刺突蛋白特征緊密結合。等到打后面幾針時，現有的抗體會快速與這些特征結合，把不太容易發現的目標留給B細胞。

　　不過，關于加強針的好消息也有另一面。目前仍不清楚加強針的保護效力能維持多久。來自英國的數據顯示，這種保護力會迅速下降[13]。三針輝瑞-BioNTech疫苗一開始能提供70%的保護力。但到了第10周，防感染的保護力就會跌至45%。以色列的最新報告也顯示，第四針似乎不能有效提升保護力。這說明接下來最重要的一步可能是開發出具有Omicron特異性的加強針。

　　輝瑞和Moderna已經在研究這一類mRNA疫苗了。1月，輝瑞首席執行官Albert Bourla曾表示，Omicron特異性疫苗將在3月問世。但到那時，許多人都感染過Omicron了，也因此有了一定的免疫力。輝瑞依然在設計一種既包含原始刺突蛋白也包含Omicron刺突蛋白的疫苗。最終目標肯定是開發出一款不用多次加強接種就能產生持久免疫力的疫苗。

　　神奇配方

　　新冠病毒或許還能讓我們了解如何提高疫苗接種。2019年，Slifka和他的同事Ian Amanna發表了一篇分析不同類型疫苗的綜述[14]，并總結了怎樣的模式可以預測哪些疫苗能誘導持續免疫，哪些疫苗不能。

　　在他們分析的疫苗類型中，保護效力最久的似乎都是活病毒疫苗。這些疫苗含有經改變后不會致病的病原體。由于這些疫苗很好地模擬了實際的感染情況，因此較能誘導長久的應答。但含有完整滅活病毒或部分病毒蛋白的疫苗也能誘導很好的免疫記憶。Slifka說，這里的關鍵是抗原能持續存在多長時間?！澳悴恍枰L期處于感染狀態，”他說，“但對免疫系統的刺激必須維持一段時間?！?/p>

　　Slifka和Amanna的綜述中并沒有納入mRNA疫苗——這項技術的應用還不算廣泛，但似乎是未來的趨勢。對于mRNA疫苗來說，抗原是由體內細胞產生的（源自一個mRNA模板）?？乖粫嬖趲字艿臅r間。目前為止的證據顯示，免疫力可能也是短暫的。不過，能在體內復制的RNA疫苗或許能帶來更持久的免疫力（參見：RNA疫苗如何在新冠疫情中彎道超車？）。

　　新冠病毒讓科學家有機會在一場活躍的疫情中，觀察和比較不同疫苗的效果，包括使用全長滅活病毒的疫苗、蛋白疫苗、mRNA疫苗、腺病毒載體疫苗（如牛津-阿斯利康或強生疫苗）。有些結果甚至讓研究人員大感意外。比如，打了一針強生疫苗后的應答一開始比mRNA疫苗的應答要弱，但之后會逐漸增強，美國亞利桑那大學免疫學家Deepta Bhattacharya說，“這里發生了很有意思的現象。”

　　科學家還想知道混搭不同疫苗會怎樣。英國的Com-CoV研究項目從疫情早期就開始了這方面的研究。其最新數據[15]顯示，第一針打了牛津-阿斯利康或輝瑞-BioNTech疫苗的人，之后再打Moderna疫苗的話，就會比那些兩針都打同一款疫苗的人擁有更高的免疫應答。

　　“你可以把它想象成交叉訓練。”Wherry說。混搭不同種類的疫苗可以形成更加靈活多變的免疫記憶。

　　加入更多靶點或許還能誘導更好的保護。目前最有效的疫苗靶向的是刺突蛋白，但T細胞可以看到整個病毒，美國斯坦福大學免疫學家Bali Pulendran說。他將免疫記憶比作三股線吊著的一個巨大水晶燈：一股線是抗體應答、一股線是記憶B細胞、還有一股線是記憶T細胞。每一股都很重要，都是疫苗設計需要考慮的。Pulendran問道，如果切斷一股或兩股線，“我們還敢站在下面嗎？”

　　開發出對新冠病毒具有廣泛、持續中和能力的疫苗永遠是一道難關。難就難在病毒本身的性質。“如果你看一下呼吸道感染的歷史，就知道這種感染一直很難預防?！盇hmed說。流感病毒和呼吸系統合胞病毒就屬于這種，普通感冒也是。對于系統性感染，如麻疹這類，病毒需要時間在體內擴散、致病。而呼吸道感染在病毒進入的那一刻就發生了。對于這類病原體來說，預防重癥可能是人們能期待的最好結局。

　　不過，很多人還是非常樂觀?！把巯?，所有人和他們的母親都在研究新冠病毒。”佩雷爾曼醫學院免疫學家Scott Hensley說。這種關注程度讓免疫學家剖析人體免疫應答的能力得到了極大提升。由此得到的各種發現或許能幫助他們設計出一款能提供長效、廣泛保護的疫苗。

　　“神奇配方在哪里？”Pulendran問道，“這背后蘊含了一個深不可測的基礎性難題，如能解開，將顛覆整個疫苗學。”

　　參考文獻：

　　1。 Andrews， N。 et al。 Preprint at medRxiv https：//doi.org/10.1101/2021.12.14.21267615 （2021）。

　　2。 Tseng， H。 F。 et al。 Preprint at medRxiv https：//doi.org/10.1101/2022.01.07.22268919 （2021）。

　　3。 Long， Q-。X。 et al。 Nature Med。 26， 1200–1204 （2020）。

　　4。 Ibarrondo， F。 J。 et al。 N。 Engl。 J。 Med。 383， 1085–1087 （2020）。

　　5。 Cohen， K。 W。 et al。 Cell Rep。 Med。2， 100354 （2021）。

　　6。 Goel， R。 R。 et al。 Science374， eabm0829 （2021）。

　　7。 Swadling， L。 et al。 Nature601， 110–117 （2022）。

　　8。 Keeton， R。 et al。 Preprint at medRxiv https：//doi.org/10.1101/2021.12.26.21268380 （2021）。

　　9。 Gao， Y。 et al。 Nature Med。 https：//doi.org/10.1038/s41591-022-01700-x （2022）。