（圖源：scienceabc）

　　來源：科學(xué)媒介中心

　　邱媛媛    供稿

　　“吃葡萄不吐葡萄皮，不吃葡萄倒吐葡萄皮”，這句繞口令蘊(yùn)含著真理：葡萄的皮和籽其實(shí)具有很高的營養(yǎng)價(jià)值。近日，中國研究團(tuán)隊(duì)從特定葡萄籽中提取出原花青素C1（PCC1），發(fā)現(xiàn)它能夠選擇性地清除衰老細(xì)胞，對(duì)小鼠使用PCC1可以起到清除小鼠體內(nèi)衰老細(xì)胞、改善衰老相關(guān)疾病治療效率，延長老年小鼠壽命的顯著效果。衰老小鼠健康中位壽命延長64.2%，過程中暫未發(fā)現(xiàn)副作用，相關(guān)研究成果發(fā)表在《自然代謝》雜志。

　　為什么會(huì)衰老？

　　衰老本質(zhì)上是不可避免的過程，它不僅表現(xiàn)在容顏易逝，還會(huì)逐漸導(dǎo)致幾乎所有生物體的功能衰退。隨著時(shí)間推移，衰老細(xì)胞會(huì)在衰老的組織中積累，導(dǎo)致越來越多的慢性疾病，包括心血管疾病、代謝紊亂、神經(jīng)退行性疾病、各種惡性腫瘤等。

　　近年來，研發(fā)治療年齡相關(guān)疾病（如2型糖尿病、骨質(zhì)疏松癥、骨骼脆性和血管功能障礙）的特定藥物是研究熱點(diǎn)。這些疾病往往多種同時(shí)發(fā)生，70歲后患病率呈指數(shù)增長，目前發(fā)現(xiàn)的藥物在控制慢性病發(fā)病率和死亡率方面的綜合作用不大。

（圖源：researchgate）

　　通過對(duì)系列物種的研究，科學(xué)家歸納了導(dǎo)致機(jī)體衰老的9個(gè)機(jī)制：基因的不穩(wěn)定性、端粒減少、表觀遺傳改變、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的喪失、營養(yǎng)感測失調(diào)、線粒體功能障礙、細(xì)胞衰老、干細(xì)胞衰竭、細(xì)胞間通訊改變。這些基本的衰老機(jī)制中，細(xì)胞衰老是細(xì)胞周期阻滯的一種生理穩(wěn)定狀態(tài)，嚴(yán)格調(diào)控細(xì)胞增殖和壽命。

　　目前的觀點(diǎn)認(rèn)為，細(xì)胞衰老是細(xì)胞在DNA損傷、端粒短縮、腫瘤基因激活、表觀遺傳改變、氧化應(yīng)激等情況下出現(xiàn)的自我保護(hù)機(jī)制，表現(xiàn)為永久性的生長停滯，細(xì)胞分裂周期停滯于G1期或S期，以避免將異常基因傳至下一代細(xì)胞。但它們會(huì)分泌多種與衰老相關(guān)生長因子（SAPA），從而改變組織微環(huán)境、造成炎癥、組織損傷等，被認(rèn)為是驅(qū)動(dòng)衰老表型和各種與年齡相關(guān)的疾病的原因。

　　清除衰老細(xì)胞

　　2015年發(fā)表在《衰老細(xì)胞》雜志的文章中，科學(xué)家利用基因工程在早衰小鼠模型中證實(shí)，清除小鼠體內(nèi)衰老細(xì)胞能夠緩解早衰癥狀并延長其平均壽命，這激發(fā)了研發(fā)選擇性清除衰老細(xì)胞藥物（Senolytics）的熱情，這些藥物又被稱為“長壽藥”。

（圖源：lifespan.io）

　　目前已經(jīng)報(bào)道了一些抗衰老藥物，包括達(dá)沙替尼和槲皮素、非瑟酮、哌柏隆胺、熱休克蛋白（HSP）90抑制劑和BCL-2家族抑制劑等。然而，它們的副作用也不容小覷：貧血、血小板和中性粒細(xì)胞減少等。

　　即使間歇性給藥能在很大程度上避免上述副作用，但大多數(shù)抗衰老藥物是否有效還取決于細(xì)胞譜系、細(xì)胞類型，或者在體內(nèi)表現(xiàn)出顯著的細(xì)胞毒性，從而限制了它們?cè)谂R床的潛在用途。尋找副作用更小、靶向清除能力更強(qiáng)的抗衰老藥物是全球衰老研究領(lǐng)域共同追尋的目標(biāo)。

　　原花青素C1的發(fā)現(xiàn)

　　為了研發(fā)特異性更高、更安全無毒的抗衰藥物，科研人員篩選出由抗衰老劑組成的天然產(chǎn)品藥庫，并確定了包括葡萄籽提取物（GSE）在內(nèi)的幾種候選藥物。鑒于GSE未被充分開發(fā)，且可以有效抑制衰老因子，GSE從候選藥物中脫穎而出，吸引了研究人員的注意力。

　　GSE是一種復(fù)雜的植物化學(xué)混合物，其許多成分都具有抗氧化和抗炎活性，研究通過HPLC-QTOF-MS分析GSE，發(fā)現(xiàn)植物成分原花青素C1是介導(dǎo)GSE發(fā)揮抗衰藥物作用的主要物質(zhì)。

PCC1化學(xué)結(jié)構(gòu)（圖源：nature）

　　原花青素（Proanthocyanidins，PC）是植物中廣泛存在的一大類多酚類化合物的總稱，具有強(qiáng)抗氧化、消除自由基的作用。原花青素分布廣泛，存在于許多植物的皮、殼、籽、核、花、葉中，葡萄籽中原花青素含量最高，種類豐富。

　　原花青素C1屬于類黃酮超家族，可清除自由基、螯合金屬并減少氫過氧化物的形成，其抗氧化特性歸因于結(jié)構(gòu)中的功能性羥基（-OH）基團(tuán)及其在類黃酮分子環(huán)上的位置。原花青素的抗氧化能力部分取決于它們的聚合程度， PCC1本質(zhì)上是原花青素表兒茶素三聚體，其他原花青素大部分是單體或二聚體。PCC1的功能是否會(huì)不同呢？

　　原花青素的抗衰老機(jī)理

　　分析PCC1對(duì)衰老細(xì)胞全轉(zhuǎn)錄組表達(dá)影響時(shí)，研究人員觀察發(fā)現(xiàn)，大量SASP因子的表達(dá)在細(xì)胞衰老期間顯著上調(diào)，但在衰老細(xì)胞暴露于PCC1時(shí)顯著下調(diào)。PCC1可以使衰老細(xì)胞凋亡，而對(duì)增殖細(xì)胞毫無損傷。

　　對(duì)PCC1抗衰機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，PCC1會(huì)損害線粒體的功能完整性，損害線粒體膜電位，導(dǎo)致自由基如ROS的產(chǎn)生增加，最終導(dǎo)致衰老細(xì)胞而非增殖細(xì)胞中的細(xì)胞色素C釋放。衰老細(xì)胞傾向于形成去極化的質(zhì)膜并且H+濃度增加，這可能使它們更容易受到PCC1的作用。這些改變伴隨著促凋亡因子的表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)衰老細(xì)胞凋亡。

　　Naive為未處理小鼠，WBI為全身照射誘導(dǎo)衰老小鼠，其中Vehicle為衰老后用對(duì)照品治療，PCC1為衰老后用PCC1治療，圖b、c展示了不同處理方式小鼠的外觀，圖d為小鼠心臟組織染色圖，圖e為小鼠肺組織染色圖（圖源：nature）

　　細(xì)胞組成具有高度異質(zhì)性，不同細(xì)胞類型在不同環(huán)境刺激下呈現(xiàn)不同的變化規(guī)律和分子機(jī)制。PCC1能夠有效清除各種細(xì)胞類型和應(yīng)激源中的衰老細(xì)胞，研究人員比較了PCC1與其他報(bào)道的抗衰老藥物對(duì)人體基質(zhì)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞的影響。

　　結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與許多報(bào)道的抗衰老藥物（如 ABT-263、達(dá)沙替尼、槲皮素和非瑟酮）相比，PCC1具有卓越的抗衰老活性，對(duì)更廣泛的細(xì)胞類型具有高特異性和高效率，更為重要的是，高濃度（20 mg/kg）和高頻PCC1（每兩周一次）治療沒有明顯的全身毒性。

　　發(fā)現(xiàn)PCC1靶向清除衰老細(xì)胞的抗老能力外，研究團(tuán)隊(duì)還找到了另一項(xiàng)能力：或可抑制腫瘤發(fā)展。研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)PCC1與化療物“通力合作”時(shí)，化療物對(duì)腫瘤的殺傷力成倍增加。借助PCC1化療物的能力得到提升，且干預(yù)期間模型鼠的生存期也被拉長了48.1%，頗為驚人。

　　參考文獻(xiàn)：

　　https：//www.karger.com/Article/Abstract/142044

　　https：//pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.jafc.9b02932