來源： Nature Portfolio

　　隨著科學家對神秘的古菌有了更多的了解，他們發現了組成人體、植物體及其他生物的復雜細胞的演化線索。

　　2019年8月，演化生物學家David Baum正在興奮地翻閱一篇預印本論文，并得以當面（當著細胞的面）與一位遠親相逢。在威斯康星大學麥迪遜分校工作的Baum專門研究一種古菌：一種因生活在極端環境中（如深海噴口和酸性湖泊）而聞名的微生物。古細菌和普通細菌看起來很像，但兩者其實有著天壤之別。這篇bioRxiv預印本論文中的古菌有觸須狀突起，看上去就像粘了幾根意大利面的肉丸。

　　Baum花了很多時間想象人類遙遠的祖先可能是什么樣子，而這種微生物是個完美化身。

科學家花了12年時間，培養了一種生長緩慢、有觸須的古菌，他們認為這種古菌與復雜細胞的祖先相似。來源：Hiroyuki Imachi， Masaru K。 Nobu and JAMSTEC

　　古菌不僅是長在怪地方的奇異生命體——它們其實到處都有。此外，古菌可能是弄清地球上復雜生命如何演化的關鍵。許多科學家猜想，一種古老的古菌演化出了真核生物群，包括變形蟲、蘑菇、植物和人類。但也有可能，真核生物和古菌都是由某種更古老的始祖演化而來。

　　真核細胞具有精巧復雜的內部結構，包括容納遺傳物質的細胞核，和產生能量和合成蛋白質的單獨區室。有關其演化的一種流行理論認為，它們是由一種古菌在演化過程中與另一種微生物融合而來。

　　但在探索該觀點的時候，研究人員遇到了困難，部分原因是古菌很難在實驗室中生長和研究。這些微生物受到的關注太少，以至其生命形式的基礎（例如如何發育和分裂）都大多不為人知。

　　現在，研究人員可能前所未有地接近演化上的合理解答。由于人們對這些默默無聞的微生物興趣激增，以及實驗室古菌培養上不斷有新方法的突破，細胞生物學家得以比過去更加細致地對其進行研究。澳大利亞悉尼科技大學的分子微生物學家Iain Duggin說，關于這類神秘的微生物的論文在過去十年里幾乎翻了一番，對其生理習性的新研究非常激動人心。“我們能做些有趣的基礎實驗，取得一些重大的初步發現。我們或許能對最初真核生物的演化得到更清晰的認識。”

　　那些令Baum驚嘆的圖片后來發表在《自然》上，它們正提供了這樣的認識。這是對一種古菌進行了12年艱苦培養的結果，這種古菌被認為與真核生物的祖先十分相近。全世界的微生物學家都為這些圖像興奮不已，但對Baum來說，它們意味著一種深受偏愛的理論終于有了生命。

　　五年前，他和英國醫學研究理事會（MRC）分子生物學實驗室（LMB）的細胞生物學家Buzz Baum一起，發表了一項真核生物起源假說。他們預測，真核生物的祖先可能有突起，就像前述論文中的古菌那樣。他們推斷，這些突起纏繞著附近的細菌，這些細菌后來轉變為真核細胞的一個典型細胞器——膠囊形的能量工廠，即線粒體。

　　當David Baum盯著古菌上意大利面條一樣的突起時，他回憶起自己當時在想：“我的天吶，我們是對的。”

　　基礎奧秘

　　如果真核生物確實是升級版古菌，那么科學家必須理解古菌，才能搞懂更復雜的細胞是如何形成的。研究真核生物和細菌的科學家已經鉆研了幾十年細胞的分裂和生長，但古菌的內在機制仍沒搞清楚。德國弗萊堡大學的分子微生物學家Sonja Albers說：“古菌的生物機制與其他細菌差別很大。”例如，在不同微生物中，相關的蛋白質可能承擔不同的工作。Duggin說，這使得古菌研究非常吸引人，同時也很重要，因為研究人員可以在各組之間進行比較，尋找細胞核及其他細胞器的起源線索。

　　從陸地到海洋，所有細胞都有一個共同點：它們通過細胞分裂來增殖。這發生在地球上所有細胞生物的共同祖先身上，但隨著生物體適應生態位，這一過程開始出現差別。

　　研究人員可以通過這些分化來探索演化。所有細胞生命形式共有的機制，即為從最早的始祖細胞繼承而來的生理機制。相比之下，只有古菌和真核生物共有的系統，或者僅細菌和真核生物共有的系統，則暗示了哪個親本提供了真核細胞生理學的各種成分。例如，將真核細胞與外界環境分隔的柔軟的膜近似于細菌的膜。

一些古菌物種在黃石國家公園大棱鏡溫泉滾燙的熱水中茁壯成長。來源：Getty

　　Duggin研究古菌Haloferax volcanii的細胞分裂。這種古菌喜歡死海那樣的咸水環境，而非它名字所暗示的火山環境（它是以微生物學家Benjamin Elazari Volcani的名字命名的）。雖是嗜極生物，但H。 volcanii在咸水培養基中極易培養，而且它那大而平的細胞也便于在顯微鏡下觀察分裂過程。

　　盡管細菌、真核生物和古菌之間存在巨大差異，但它們的細胞分裂系統卻是共通的。在細菌中，一種叫做FtsZ的蛋白質會在未來細胞分裂位置形成環。Duggin和同事在H。 volcanii中觀察到了同樣的現象。這么看來，FtsZ蛋白質似乎存在于進化樹底層的生物中。

　　古菌也讓其他古老的蛋白質浮出了水面。其中一個是SepF，Albers的研究小組已經發現這種蛋白質對H。 volcanii分裂至關重要。巴黎巴斯德研究所的演化生物學家Nika Pende說，它和FtsZ一起，可能是細胞分裂的原始“最小系統”的一部分。Pende分析了編碼FtsZ和SepF的基因在各種微生物中的分布，并一直追溯到所有現生細胞的最后普遍共同祖先。

　　然而在演化的某個階段，一些古菌的分裂受另一組不同的蛋白質控制。這是Buzz Baum的最新研究。他的小組一直在研究Sulfolobus acidocaldarius（嗜酸熱硫化葉菌）。這種古菌“名副其實”，喜歡酸和熱的環境。實驗室成員需要佩戴園藝手套，以防觸碰到它們生活的酸性液體，研究人員還建了一個特殊房間避免冷點或蒸發，才能在顯微鏡下觀察它的分裂。

科學家們正在研究Sulfolobus（左）、Halobacterium（中）和Methanosarcina（右）等古菌如何生長和分裂，以闡明復雜細胞的演化。來源：（左）Eye of Science/SPL；（中和右）Denis Kunkel Microscopy/SPL

　　Baum的團隊發現了一組完全不同的管理分裂環的蛋白質。這些蛋白質首次發現于真核生物中，在真核細胞中它們不僅僅參與分裂，而是有更廣泛的作用——在細胞各處將膜分開，形成膜包裹的囊泡，以及其他小容器。這些蛋白質被稱為轉運必需內體分選復合物（ESCRT）。在S。 acidocaldarius中，Baum的團隊發現了與這些管理分裂環的“通用鉗”相關的古菌蛋白，這表明ESCRT的早期版本在真核生物的古菌祖先中演化。

　　同時，FtsZ演化成真核細胞的微管蛋白，使我們的細胞具有結構。這些發現表明，真核生物的古菌祖先可能有一套塑造和分裂細胞的工具，而后自然選擇使其適應了更復雜的后代細胞的需要。

　　遙望祖先

　　但那個祖先古菌會是什么類型的細胞？它又是如何與它的細菌伙伴相遇并融合的呢？

　　生物學家Lynn Margulis在1967年首次提出，真核生物是由一個細胞吞噬其他細胞所產生。大多數研究人員都同意存在某種意義上的吞入，但他們對吞入何時發生以及真核生物的內部區室是如何產生的有不同的看法。德國海涅大學的演化細胞生物學家Sven Gould說：“至今已有幾十種模型經過測試，因為不再具有說服力而被逐漸淘汰。”隨著細胞生物學家對古菌的了解加深，還會有其他理論沉沉浮浮。

　　許多模型認為，最終演變為真核生物的細胞，在遇到后來成為線粒體的細菌之前已經相當復雜，具有靈活的膜和內部區室。這些理論假設細胞已經發展出一種吞噬外部物質的方式，即所謂的吞噬作用（phagocytosis），這樣它們就能一口吞下路過的細菌，改變命運。但Gould和其他人則認為線粒體是在早期獲得的，隨后它為造就更大更復雜的細胞提供了能量。

　　Baum兄弟的模型，是少數解釋了如何在沒有吞噬的情況下產生線粒體的模型之一。1984年David Baum還是英國牛津大學的一名本科生時，首次提出了這個想法。他認為一開始古菌和細菌混在一起共享資源。古菌也許開始伸展和隆起其外膜，以提高營養交換的表面積。隨著時間的推移，這些隆起可能延展和生長到細菌的周圍，直到細菌多多少少包進了古菌里面。同時，古菌原有的外膜現在因為周圍的長觸須而變得不夠看了，演化成了新核的邊界，而當一些特別長的觸須長到細胞邊緣的時候形成了細胞的新外膜，與之前的古菌相比，細胞擴大了很多。這個過程與吞噬作用不同，因為它是從一個生物群落開始的，而且發生在很長的時間尺度下，而非一吞定乾坤。

Nik Spencer/Nature；來源：B。 Baum & D。 A。 Baum BMC Biol。18， 72 （2020）。

　　David Baum的導師告訴他這個想法很有創意，但缺乏證據。他于是把這事放下了。但他已經在牛津的定期家庭聚餐中和Buzz（當時還是個孩子）分享了他對生命科學的熱愛。Buzz回憶說：“這是我進入生物學領域的原因之一。”

　　2013年，David決定將他的理論寫出來。他給Buzz發消息，后者現在已經在管理自己的實驗室并幫助進一步發展了這一理論。兩人明確了幾點支持他們想法的生物學證據，例如已發現古菌和細菌并存并交換營養物質。Baum兄弟為發表自己的觀點頗費了一番周章，最終見刊于2014年的BMC Biology。

　　Buzz回憶道，這個想法得到了熱烈回應，尤其是細胞生物學家的回應。但在2014年，David還是認為他們正確的可能性只有五成。

　　然后，五年以后，意大利面和肉丸的圖像出現了。Baum兄弟激動壞了。

　　這是第一個從阿斯加德古菌種群中培養出來的古菌物種。這些生物體于2015年被發現，它們擁有基因可編碼蛋白質，許多科學家認為其與真核生物的蛋白質非常相似[8]。研究人員很快懷疑，真核生物的古菌祖先和阿斯加德古菌相近。這一發現指向了一個可能的祖先，支持了Baum兄弟的假說。

　　這種阿斯加德古菌目前還沒有定名，目前暫被稱為Candidatus ‘Prometheoarchaeum syntrophicum’。這種古菌被置于生物反應器中，沿著一對微生物架汲取營養并生長。值得注意的是，它沒有任何復雜的內膜，也沒有任何跡象表明它有可能會吞噬這些同伴。它有三個系統可能與細胞分裂有關：相當于FtsZ的蛋白質；ESCRT；以及肌肉收縮肌動蛋白，它也有助于真核生物中的分裂。研究團隊成員、日本產業技術綜合研究所的微生物學家Masaru Nobu說，培養者還沒有搞清楚它是用哪一種方式分裂的。

　　最大的驚喜出現在這些細胞停止分裂并長出了觸須的時候。Baum兄弟提出，根據他們的模型對始祖細胞的預測，這些突起可能會增強古菌與其共生微生物之間的營養交換。

　　基于他們的觀察，Nobu和同事提出了一種真核生物演化的理論，該理論與Baum兄弟的理論有許多相似之處：他們提出，一種微生物延伸出絲狀物，最終吞下其伙伴。Nobu說：“我喜歡我們的假說，因為它能同時解釋細胞核和線粒體的形成。

　　培養出的自信

　　阿斯加德古菌的圖片確實能支持Baum兄弟的理論。荷蘭皇家海洋研究所的演化微生物學家、阿斯加德的共同發現者Anja Spang說：“它們形成的這些突起非常令人興奮。一切都聯系起來了，因為假如某個祖先能形成這樣的突起，它可以使古菌和細菌的聯合體更加緊密。”

　　Baum兄弟現在估計自己的猜想大概率是對的，而且不止他們這么想。在LMB研究膜蛋白的生物化學家Ramanujan Hegde正在為即將出版的第七版教科書《細胞分子生物學》（Molecular Biology of the Cell）撰稿。他和他的同事決定用Baum假說取代當前版本中基于吞噬作用的模型。但Baum的理論還沒有得到證明，因此Hedge謹慎地使用了“可能”這樣的詞匯。

　　事實上，包括Gould等人認為，Baum兄弟的模型尚不能完全解釋那些膜突起如何演變為片狀，在細胞周圍閉合并形成一個完整的外邊界，如何演化出細菌膜的特征。為了解釋這些問題，Gould和同事們根據自由生活的細菌和線粒體都會定期釋放囊泡這一事實，建立了另一個模型。他們在2016年提出，原始真核生物首先獲得了線粒體（該理論沒有詳述如何獲得），隨后線粒體在細胞中釋放囊泡。這些囊泡為演化中的真核細胞構建內部結構和外部邊界提供了膜材料。Gould說，這可以解釋為什么真核細胞的膜看起來像細菌。

　　隨著研究人員對古菌的培養和研究的逐漸深入，各種各樣的理論模型可能會被證實或是推翻；數十種古菌現已在實驗室里成功生長。Buzz Baum和他的合作者正在研究古菌的共生現象、分析微生物家族樹，以進一步檢驗他們的想法。Nobu和同事正在更詳盡地研究這些突起以及其他阿斯加德古菌。

　　可能還有更多的證據有待揭示。例如，Baum兄弟預測，可能會發現某些真核生物，其觸須膜尚未與外部細胞膜完全斷開，這種真核生物對應著他們的演化理論的中間態。看起來至少越來越有可能的是，人類的存在源于一個古菌和一個細菌間的某種遠古愛情傳說。“我們細胞的一部分來自細菌，一部分來自古菌，還有部分的新發明，”Buzz Baum說，“合則多利。”