來源：Nature Portfolio 　

　　固有免疫或許是兒童不易感染新冠病毒的關(guān)鍵，但Delta變異株也帶來了新的未知數(shù)。

　　去年初，為應(yīng)對突如其來的新冠疫情，紐約市的兒童醫(yī)院紛紛另作他用。“我們不得不快速學(xué)會或邊做邊學(xué)如何護理成年人。”阿爾伯特愛因斯坦醫(yī)學(xué)院病毒實驗室的兒科傳染病醫(yī)師Betsy Herold說。原因是：雖然整個紐約市的醫(yī)院被擠得水泄不通，但兒科病房卻相對安靜。兒童似乎很少出現(xiàn)重癥。

　　美國疾控中心從全國醫(yī)院收集的數(shù)據(jù)顯示，18歲以下未成年人只占COVID-19住院人數(shù)的2%不到——2020年3月至2021年8月底一共有3649名兒童住院。病情嚴重的兒童也不是沒有，美國有超過420名兒童病逝，但出現(xiàn)重癥的多為成年人——全球很多地區(qū)都是這番景象。

　　這讓新冠病毒（SARS-CoV-2）顯得尤為反常。因為對于大部分其他病毒來說，無論是流感還是呼吸道合胞病毒，低齡和高齡人群通常是最脆弱的；各年齡段的重癥風(fēng)險呈U型分布。但到了COVID-19這里，低齡人群的曲線基本攔腰斬斷了。“這非常值得注意，”美國約翰·霍普金斯大學(xué)布隆博格公共衛(wèi)生學(xué)院的傳染病醫(yī)師Kawsar Talaat說，“這場疫情為數(shù)不多的慰籍之一就是兒童還算相對安全。”

今年入夏時紐約市感染新冠病毒（SARS-CoV-2）的兒童極少，但兒童感染率現(xiàn)在已經(jīng)開始攀升 | unsplash

　　而免疫學(xué)家對這種現(xiàn)象并不意外。成年人對其他病毒具有經(jīng)驗優(yōu)勢，無論是通過既往感染還是疫苗接種，成年人的免疫系統(tǒng)已經(jīng)接受過對付類似病原體的訓(xùn)練。但前所未見的新冠病毒讓兩邊的情況更加平等，它證明了兒童天生更擅于控制病毒感染。“人們總是認為兒童是細菌工廠，”紐約市西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的免疫學(xué)家和遺傳學(xué)家Dusan Bogunovic說，但這并非因為兒童的免疫系統(tǒng)不起作用，而是這些免疫系統(tǒng)“涉世未深”。

　　已有研究提出，兒童對COVID-19的優(yōu)勢可能在于他們的固有免疫應(yīng)答——身體對病原體產(chǎn)生的一種自然且迅速的反應(yīng)。Herold說，兒童的固有免疫應(yīng)答似乎能“隨傳隨到”。但她認為需要開展更多研究來充分支持這一假說。

　　Delta變異株的出現(xiàn)讓尋找該問題的答案變得尤為迫切。美國等地報告的兒童感染和住院病例正在開始增加。這可能是因為Delta的傳染性很強，而且很多成年人現(xiàn)在有了疫苗的保護。

　　目前尚無明確證據(jù)顯示，兒童對Delta的易感性或感染率比對之前的毒株要高。但和所有病毒一樣，新冠病毒也在不斷變異，逃逸宿主防御的能力越來越強，因此，理解兒童具有哪些優(yōu)勢也變得更加重要。“我們對免疫應(yīng)答的年齡相關(guān)差異并未給予足夠關(guān)注，因為這個問題在過去沒有很大的臨床意義，”波士頓麻省總院的兒童肺病學(xué)家Lael Yonker說，“但COVID-19告訴我們，我們需要更好地理解這些差異。”

　　各持其論  

　　兒童控制新冠病毒的能力為何強于成年人？一開始，研究人員以為只是兒童的感染概率不如成年人高，但數(shù)據(jù)顯示并非如此——兒童和成年人的感染率至少是接近的（十歲以下兒童可能相對不太易感）[1]。

　　美國兒科學(xué)會發(fā)現(xiàn)，截至8月底，美國約15%的COVID-19感染者年齡低于21歲——也就是逾480萬人（見“兒童與感染”）。印度一項研究檢測了受試者在感染新冠病毒后或接種疫苗后產(chǎn)生的抗體，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，超半數(shù)的6-17歲兒童以及2/3的總?cè)丝诙加锌蓹z測到的抗體。

圖片來源 | 美國兒科學(xué)會和兒童醫(yī)院協(xié)會

　　兒童顯然也會感染。所以，可能是因為新冠病毒在兒童體內(nèi)不會像在成年人體內(nèi)一樣復(fù)制。一些研究人員認為兒童的ACE2受體可能更少——新冠病毒正是利用ACE2受體進入并感染細胞。關(guān)于ACE2在鼻子和肺部表達的年齡相關(guān)差異的證據(jù)并不一致，但檢測人體上呼吸道“病毒載量”（病毒顆粒的濃度）的研究人員并未發(fā)覺兒童和成年人之間存在明顯差異[2]。

　　6月3日發(fā)布的一篇預(yù)印本論文針對110名兒童開展了分析[3]，研究發(fā)現(xiàn)，從嬰兒到青少年都有可能攜帶很高的病毒載量，尤其是剛感染時。“不僅有能檢測到的病毒，而且是活病毒，”說明這些人也具有傳染性，領(lǐng)導(dǎo)該研究的Yonker說。

　　還有一種假說，就是一年到頭似乎總在感冒的兒童，可能在引起普通感冒的其他冠狀病毒中的暴露機會更多，因此體內(nèi)預(yù)存了一堆抗體，也儲備了一些對抗新冠病毒的能力。但證據(jù)權(quán)重顯示，成年人也有這種免疫力。更令人吃驚的是，這些“交叉反應(yīng)”抗體并不能提供任何特殊的保護，如果它們真有什么作用的話，反而可能會誤導(dǎo)免疫應(yīng)答。

　　推翻了這些假說后，Herold和她的同事開始研究兒童的免疫應(yīng)答是否真有什么“過人之處”。

　　他們在既往感染者的血液中找到了一些線索。Herold和同事在一項研究[4]中比較了65名24歲以下患者和60名24歲以上患者，整體而言，年輕患者（癥狀更輕）與年長患者產(chǎn)生的抗體水平不相上下。但年輕患者的特異性抗體水平和適應(yīng)性免疫應(yīng)答相關(guān)細胞的水平較低——適應(yīng)性免疫應(yīng)答是免疫系統(tǒng)的一部分，能學(xué)會識別一種病原體并在其再次出現(xiàn)時將之快速消滅。對兒童來說，阻斷新冠病毒感染細胞的“中和性”抗體水平、對受感染細胞進行標(biāo)記并提醒其他細胞來吞滅它的抗體、被稱為調(diào)節(jié)性T細胞和輔助T細胞的白細胞的水平都更低。

　　相比之下，受試兒童的信號蛋白干擾素-γ和白介素-17的水平更高，這些信號蛋白能提醒免疫系統(tǒng)病原體的出現(xiàn)。這些蛋白很可能是沿著氣道分布的細胞產(chǎn)生的，參與介導(dǎo)了固有免疫。Herold因此推斷，兒童產(chǎn)生的適應(yīng)性免疫應(yīng)答更弱，因為他們的固有免疫應(yīng)答消滅威脅的效率更高。她說，成年人體內(nèi)過度激活的適應(yīng)性免疫應(yīng)答可能會導(dǎo)致一些COVID-19并發(fā)癥。

　　香港研究人員對成人和兒童感染者開展的另一項研究[5]發(fā)現(xiàn)，兒童的適應(yīng)性免疫應(yīng)答更弱，尤其是T細胞適應(yīng)性免疫應(yīng)答，這說明是一些較早出現(xiàn)的因素導(dǎo)致了這種差異，該研究共同作者、香港大學(xué)的Sophie Valkenburg說。

　　但她說，像是炎癥減輕和更有針對性的適應(yīng)性免疫應(yīng)答這類因素可能也很重要。該團隊發(fā)現(xiàn)，受感染兒童的單核細胞水平較低，包括炎癥單核細胞，這種細胞是固有和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)之間的橋梁。但是，這些兒童的濾泡性輔助T細胞的水平更高，這些細胞是產(chǎn)生早期抗體應(yīng)答的關(guān)鍵。

　　第一響應(yīng)  

　　之后，Herold和同事嘗試直接檢測兒童的固有免疫應(yīng)答。他們在急診室采集患者的鼻咽拭子，包括12名癥狀較輕的兒童和27名后來有人病逝的成年人。兒童體內(nèi)的信號蛋白（如干擾素和白介素）水平更高，編碼這些蛋白的基因的表達水平也更高[2]。

　　Yonker認為，在兒童免疫系統(tǒng)中起重要作用的一大類免疫細胞可能是固有淋巴細胞，這類細胞是最早探測到組織受損并分泌信號蛋白幫助調(diào)節(jié)固有和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的細胞之一。Yonker和她的同事在7月4日發(fā)布的一篇預(yù)印本論文[6]中指出，未感染COVID-19的人的血液中固有淋巴細胞會隨年齡減少，而且男性比女性更少，這符合年長男性重癥風(fēng)險更大的情況。這些細胞在重癥成年人和有癥狀兒童體內(nèi)的水平也更低。

　　研究還發(fā)現(xiàn)，和成年人相比，近期感染新冠病毒的兒童被激活的中性粒細胞更多，這些細胞在對付陌生入侵物時會沖在一線[7]。中性粒細胞會在病毒顆粒有機會進行復(fù)制前將其吞噬，該研究負責(zé)人、默多克兒童研究所（MCRI）免疫學(xué)家Melanie Neeland說。不僅如此，這些細胞的作用還會隨年齡增長而下降。

　　鼻腔內(nèi)部的上皮細胞或許也能協(xié)調(diào)這種快速響應(yīng)。對兒童來說，這些細胞含有大量受體，這些受體能識別病原體中的常見分子；具體而言，研究人員發(fā)現(xiàn)兒童體內(nèi)編碼MDA5的基因表達水平較成年人顯著提高[8]——已知MDA5受體能識別新冠病毒。在發(fā)現(xiàn)入侵病毒后，這些細胞會立即誘導(dǎo)干擾素的產(chǎn)生。“對于成年人來說，通常需要兩天時間才能讓病毒防御系統(tǒng)達到兒童一開始的水平，”研究共同作者、柏林健康研究院計算基因組學(xué)科學(xué)家Roland Eils說，“兒童和成人之間的差異正是來自這種時間差。”

　　針對罕見、可遺傳免疫疾病開展的研究還提示了固有免疫在對抗流感病毒這類呼吸道病原體中起到了主導(dǎo)作用。

疫情期間的一對母女 | Wikimedia Commons

　　Isabelle Meyts是比利時天主教魯汶大學(xué)的兒科免疫學(xué)家和醫(yī)師，她經(jīng)常會遇到患有免疫疾病的兒童。疫情來襲時，她制定了一個保護這些患兒的計劃。Meyts說：“我最擔(dān)心的是那些固有免疫有缺陷的兒童。”

　　她的預(yù)感現(xiàn)在被證明是對的。患有會影響適應(yīng)性免疫應(yīng)答疾病的兒童——比如那些無法產(chǎn)生抗體或B細胞和T細胞產(chǎn)生機制受損的人——在感染新冠病毒后不會出現(xiàn)嚴重問題。病情嚴重的人群中反而有一些固有免疫有缺陷的兒童，她說，“替你打敗這個病毒的并不是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。”

　　一項針對成年人的研究[9]還發(fā)現(xiàn)，少數(shù)COVID-19重癥患者攜帶了會破壞1型干擾素活性的突變，而1型干擾素在人體對病毒產(chǎn)生的固有免疫應(yīng)答中具有一定作用。其他研究還發(fā)現(xiàn)，在出現(xiàn)危及生命癥狀的感染者中，1/10的人會產(chǎn)生阻斷這種干擾素活性的抗體[10]，而在從未感染過的人中，這類抗體的陽性率還會隨年齡增長而上升[11]。 

　　但是，過度激活的固有免疫應(yīng)答也會有害。比如唐氏綜合征患者出現(xiàn)COVID-19重癥的風(fēng)險更高，Meyts認為這可能是他們多出來的染色體內(nèi)含有多個參與1型干擾素反應(yīng)的基因。初次免疫應(yīng)答不足和過度應(yīng)答之間有個微妙的平衡，Meyts說，“這個平衡要非常精準(zhǔn)，時間也要剛剛好。”

　　喚醒可怕記憶  

　　研究人員認為，固有免疫并不是全部解釋，尤其是考慮到固有免疫和適應(yīng)性免疫之間的密切關(guān)系。

　　“認為兒童有一套不同免疫機制的觀點似乎很可信，”費城兒童醫(yī)院免疫學(xué)家、兒科傳染病研究員Laura Vella說，“但是什么造成了這種不同？”這可能是很多因素共同作用的結(jié)果。

　　一些研究人員認為，成年人因為在別的人冠狀病毒中暴露了很多年，其免疫系統(tǒng)可能會用對付其他病毒的方式對付新冠病毒，從而減弱免疫應(yīng)答的效果，這個概念也被稱為原始抗原效應(yīng)（original antigenic sin）。相比之下，兒童在面對一種全新的病毒時，可能會產(chǎn)生一種新的、更加精細的免疫應(yīng)答。

　　墨爾本彼得·多爾蒂感染和免疫研究所的免疫學(xué)家Amy Chung在一項大規(guī)模研究[12]中發(fā)現(xiàn)了一些這方面的證據(jù)，該研究分析了幾百名兒童和成年人血液中的抗體，其中包括50名新冠病毒感染者。她和同事發(fā)現(xiàn)，成年人擁有更多針對新冠病毒個別部位的交叉反應(yīng)抗體，而且這些部位往往與其他冠狀病毒相似；而兒童似乎擁有更多針對新冠病毒所有部位的抗體。

　　研究人員還在關(guān)注其他已知會隨年齡增長而減弱的因素，比如控制炎癥、修復(fù)受損組織的能力。兒童的血管不易形成血栓，這或許能提供一定的保護，在MCRI研究兒科血液病的生物化學(xué)家Vera Ignjatovic說。

　　當(dāng)然，并非所有兒童在感染后都是無癥狀或輕癥。一些兒童也會發(fā)展成重癥肺炎——但其中大部分都有慢性心臟疾病或癌癥等基礎(chǔ)疾病。對于癥狀持續(xù)數(shù)月或更久的“長期COVID”（long COVID），其發(fā)病率的估算結(jié)果也不盡相同。最近發(fā)布的一篇預(yù)印本論文指出，多達14%的新冠檢測陽性的青少年在診斷后3個月仍有多個癥狀[13]。而少數(shù)本來健康的兒童在感染后也出現(xiàn)了小兒多系統(tǒng)炎性綜合征（MIS-C）——在21歲以下的感染者中約占萬分之三。這些兒童在剛感染時的免疫應(yīng)答通常很好，但1個月后就因為心衰、腹痛、結(jié)膜炎等癥狀而住院，但對肺部的損傷很小。“這是一個患兒組。”Vella說。

　　倫敦帝國理工學(xué)院的兒科醫(yī)師和傳染病醫(yī)師Michael Levin認為，MIS-C很可能是抗體或T細胞對感染的反應(yīng)過大造成的。盡管該主題的論文不下數(shù)百篇，“但我們對哪些兒童會患MIS-C完全沒有頭緒。”Levin說。

　　隨著疫情的持續(xù)，研究人員擔(dān)心新冠病毒的變異會突破兒童固有免疫的部分防線。一些研究人員發(fā)現(xiàn)，曾在一些地區(qū)占主導(dǎo)的Alpha變異株掌握了一套能抑制機體固有免疫應(yīng)答的招數(shù)。他們擔(dān)心Delta也會依葫蘆畫瓢。目前看來，Delta流行地區(qū)的兒童住院率上升似乎是全年齡段感染率普遍上升加上許多成年人已經(jīng)打好疫苗或已經(jīng)感染過新冠病毒的結(jié)果。但研究人員仍在密切觀察中。

　　“幾乎所有病毒都會演化出逃逸固有免疫系統(tǒng)的方式，COVID-19也不例外，”Herold說，“老天保佑，兒童現(xiàn)在依然有固有免疫的保護。”但這種優(yōu)勢還能持續(xù)多久？“我們也不知道。”