E藥經(jīng)理人

　　開發(fā)新藥是一場(chǎng)艱難的游戲。尤其對(duì)于小型生物醫(yī)藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，過(guò)程中的“陷阱”甚至威脅其生存能力。臨床試驗(yàn)失敗帶來(lái)的打擊，對(duì)于藥企來(lái)說(shuō)，可能是毀滅性的。即使不會(huì)意味著資產(chǎn)終結(jié)，但一旦在研藥物有效性等數(shù)據(jù)受到質(zhì)疑，可能會(huì)結(jié)束合作，可能對(duì)相關(guān)靶點(diǎn)或者作用機(jī)制新藥研發(fā)產(chǎn)生潛在影響，亦可能影響該公司候選藥物的商業(yè)前景。

　　2022年，從常見(jiàn)疾病到罕見(jiàn)病領(lǐng)域，從初創(chuàng)藥企到MNC，臨床試驗(yàn)失敗的案例不在少數(shù)，一些高度活躍和具有挑戰(zhàn)性的藥物試驗(yàn)（如在癌癥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域），為新藥研發(fā)帶來(lái)了“血”的教訓(xùn)。

　　賽諾菲、羅氏雙雙觸礁，

　　SERD口服藥研發(fā)蒙上陰霾

　　在攻克乳腺癌治療難題上，選擇性雌激素受體降解劑（SERD）類藥物是目前最成熟、最主要的治療藥物之一，藥企們?cè)延诖恕５?022 年，該類改變雌激素受體 （ER） 陽(yáng)性乳腺癌治療的潛力，受到了強(qiáng)勁打擊。賽諾菲、羅氏兩大MNC巨頭在此方面均折戟。2022年3月，賽諾菲口服SERD藥物 amcenestrant在治療HR+/HER2-的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的II期臨床研究中，沒(méi)能達(dá)到無(wú)進(jìn)展生存期的主要終點(diǎn)。5個(gè)月后，賽諾菲宣布其被寄予厚望的amcenestrant聯(lián)合哌柏西利治療ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的III期AMEERA-5研究也未達(dá)到主要終點(diǎn)。單藥及聯(lián)合療法臨床雙雙失利后，賽諾菲最終無(wú)奈表示將終止amcenestrant的全球臨床開發(fā)計(jì)劃。同年，羅氏SERD口服藥Giredestrant在治療乳腺癌的II期臨床試驗(yàn)中沒(méi)能達(dá)到改善無(wú)進(jìn)展生存期的主要終點(diǎn)。不過(guò)，不同于賽諾菲，羅氏并沒(méi)有停掉這一項(xiàng)目，目前還在進(jìn)行聯(lián)合療法及輔助治療的III期臨床試驗(yàn)。兩大巨頭同年在這一領(lǐng)域的碰壁，為SERD類藥物研發(fā)敲響警鐘。對(duì)于藥企來(lái)說(shuō)，SERD藥物市場(chǎng)極具“誘惑”。弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)顯示，SERD藥物市場(chǎng)規(guī)模逐漸擴(kuò)大，全球市場(chǎng)預(yù)計(jì)可在2030年達(dá)到66億美元，其中中國(guó)市場(chǎng)達(dá)到86億元。但在這一市場(chǎng)，氟維司群“獨(dú)霸多年”，巔峰時(shí)期年銷售額超10億美元。但隨著專利到期，仿制藥沖擊，2022年，阿斯利康氟維司群銷售額為3.34億美元，2021年銷售額為4.31億美元。是時(shí)候有新選手同臺(tái)競(jìng)技，并優(yōu)化和改進(jìn)氟維司群只能肌肉注射給藥的特點(diǎn)，具備高替代潛力。好在2023開年，Stemline Therapeutics的Elacestrant獲FDA加速批準(zhǔn)，成為FDA批準(zhǔn)的首款口服SERD藥，率先突圍，同時(shí)阿斯利康、禮來(lái)，國(guó)內(nèi)如益方生物、恒瑞、先聲等同類藥物的臨床試驗(yàn)也在積極進(jìn)行。但在兩大巨頭蒙上陰霾之后，這一研發(fā)領(lǐng)域亟需更多的“安慰”。

　　BMS 36億美元重磅押注，

　　惜別IL2 靶點(diǎn)舞臺(tái)

　　18.5億美元預(yù)付款+17.8億美元的里程碑，使得Nktar（授權(quán)方）與BMS的重磅BD產(chǎn)品——偏向性IL-2通路激動(dòng)劑bempegaldesleukin備受關(guān)注。不僅如此，該藥與Opdivo （納武利尤單抗）聯(lián)合療法曾獲得 FDA 授予的突破性療法資格，彼時(shí)也被評(píng)為十大最令人期待藥物之一。然而在2022年3月，該藥物與 BMS 的 Opdivo 聯(lián)合治療黑色素瘤的 3 期結(jié)果，使得這筆交易走向了破裂。一項(xiàng)代號(hào)為PIVOT IO-001的研究將Opdivo聯(lián)合bempegaldesleukin與單獨(dú)使用Opdivo作為晚期黑色素瘤的一線治療進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示該組合無(wú)進(jìn)展生存期，客觀緩解率或總生存期方面并沒(méi)有改善。早在2014年，憑借出色的數(shù)據(jù)，Nektar與BMS攜手，探索IL-2+PD-1的組合療法。但此次關(guān)于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的研究，錯(cuò)過(guò)全部主要終點(diǎn)。“非常令人沮喪”“出乎我們所有人的意料。”Nektar首席執(zhí)行官霍華德·羅賓對(duì)這一結(jié)果感到非常驚訝，合作雙方都付出了大量的人力和物力。“打擊”還未停止。在黑色素瘤結(jié)果出現(xiàn)幾周后，bempegaldesleukin在腎癌（PIVOT-09）和膀胱癌（PIVOT-10）的另外兩項(xiàng)關(guān)鍵試驗(yàn)也失敗。故在此基礎(chǔ)上，該藥的臨床試驗(yàn)計(jì)劃最終停止。對(duì)于Nektar這家Biotech來(lái)說(shuō)，這款藥走到盡頭，帶給公司的是一大堆麻煩。消息公布當(dāng)日，Nektar股價(jià)跌去六成，后續(xù)被迫進(jìn)行了大規(guī)模裁員和重組其最高管理層。值得注意的是，2020年1月，F(xiàn)DA專家組以罕見(jiàn)的27：0全票反對(duì)了Nektar的另一款產(chǎn)品——阿片受體激動(dòng)劑NKTR-181的上市申請(qǐng)。結(jié)合此次敗別，這算是Biotech新藥研發(fā)帶來(lái)“致命一擊”的典例。而對(duì)于許多希望改進(jìn)原始的重組IL-2產(chǎn)品的企業(yè)來(lái)說(shuō)， 此次失敗也是一大提醒。

　　阿爾茨海默領(lǐng)域“天堂”與“地獄”：

　　羅氏兩款藥物的至暗時(shí)刻

　　不論成敗，2022年，是數(shù)十年來(lái)開發(fā)淀粉樣蛋白β靶向藥物治療阿爾茨海默病的關(guān)鍵一年。一直以來(lái)，對(duì)阿爾茨海默病領(lǐng)域的攻克，都是新藥研發(fā)的“黑洞”，渤健和衛(wèi)材聯(lián)合開發(fā)的Aduhelm，但因其臨床數(shù)據(jù)備受質(zhì)疑，并且定價(jià)高昂，且醫(yī)保并未覆蓋，其在美國(guó)的商業(yè)化之路走的并不順利。當(dāng)然，2022年，某種程度上扭轉(zhuǎn)了阿爾茨海默病的“頹勢(shì)”，渤健和衛(wèi)材聯(lián)合開發(fā)的lecanemab取得3期臨床試驗(yàn)勝利與獲FDA批準(zhǔn)上市，終為這一領(lǐng)域帶來(lái)新一波高潮。

　　但在另一面，羅氏和AC Immune聯(lián)合開發(fā)的crenezumab卻宣告失敗。這原本是一項(xiàng)雄心勃勃的試驗(yàn)。其2期API-ADAD試驗(yàn)構(gòu)思于十多年前，然而，該藥物卻未能改善認(rèn)知未受損個(gè)體的預(yù)后，具有發(fā)生阿爾茨海默氏癥癥狀的高風(fēng)險(xiǎn)。羅氏和AC Immune曾在阿爾茨海默氏癥協(xié)會(huì)國(guó)際會(huì)議上表示，該實(shí)驗(yàn)中研究人群平均年輕，疾病進(jìn)展比預(yù)期更早，只有一半有可檢測(cè)到的淀粉樣蛋白沉積物，這可能意味著該研究的把握度不足。對(duì)于gantenerumab的失敗，羅氏表示，雖然該藥尚未對(duì)早期阿爾茨海默病患者顯示出足夠的臨床益處，但仍將致力于攻克阿爾茨海默病難題，另一面將企業(yè)重點(diǎn)轉(zhuǎn)向管線中新的和可能改進(jìn)的新療法，這可能會(huì)通過(guò)外部合作伙伴關(guān)系來(lái)進(jìn)行。除了Aβ 抗體藥crenezumab，其在研管線中還有g(shù)antenerumab，但這兩款藥物都曾遭遇過(guò)不止一次臨床失敗，且兩個(gè)項(xiàng)目的臨床開發(fā)歷時(shí)均已超過(guò)十年。羅氏投擲的另一大“賭注”，抗β淀粉樣蛋白（Aβ）抗體gantenerumab，卻沒(méi)有為其帶來(lái)逆轉(zhuǎn)。此前在兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)中，gantenerumab未能改善認(rèn)知和功能下降速度的臨床衰退主要終點(diǎn)。事實(shí)上，gantenerumab在2014年的阿爾茨海默病3期臨床試驗(yàn)中便曾遭遇失敗，但三年之后又將其轉(zhuǎn)入了兩項(xiàng)新的晚期研究，然而結(jié)果卻不盡人意。接下來(lái)，誰(shuí)還會(huì)為這一領(lǐng)域帶來(lái)新的“高潮”？

　　ALS領(lǐng)域，被“冰凍”的BIIB078

　　2022年3月，渤健和Ionis 宣布其BIIB078 的1期研究沒(méi)有顯示出臨床獲益，決定終止該藥的臨床開發(fā)。BIIB078是一款研究性反義寡核苷酸（ASO）候選新藥，被開發(fā)用于 C9orf72 相關(guān)肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）。1期結(jié)果顯示，與接受安慰劑的患者相比，BIIB078組的運(yùn)動(dòng)功能喪失的幅度更大。這不是渤健和Ionis第一次在ALS領(lǐng)域失利。此前，其針對(duì)SOD1靶點(diǎn)的ASO藥物Tofersen3期試驗(yàn)宣布未達(dá)到主要終點(diǎn)。FDA批準(zhǔn)用于治療ALS疾病的藥物僅有兩款，分別為90年代獲批的賽諾菲利魯唑和2017年獲批的日本三菱田邊公司產(chǎn)品依達(dá)拉奉（Radicava），兩款藥物能夠干預(yù)疾病進(jìn)程，但僅為緩解治療。2022年9月，由Amylyx制藥公司開發(fā)的藥物Relyvrio從6：4反對(duì)到7：2投票贊成，終于成功闖關(guān)FDA。

　　NGM621失敗，默沙東對(duì)合作伙伴的信任恐再消失

　　地理萎縮（GA）是一種年齡相關(guān)性黃斑變性，其特征是進(jìn)行性視網(wǎng)膜細(xì)胞丟失，導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的視力喪失，目前尚無(wú) FDA 或歐洲藥品管理局批準(zhǔn)的 GA 治療方法，但有多款在研潛力藥物，來(lái)自NGM Biopharmaceuticals的抗補(bǔ)體C3抗體NGM621便是其中之一。但時(shí)間退回至去年10月，NGM Bio宣布公司旗下的NGM621的臨床II期試驗(yàn)未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著變化率的主要終點(diǎn)，消息一出，公司股價(jià)大跌70%。NGM621是NGM Bio與默沙東戰(zhàn)略合作中發(fā)現(xiàn)的藥物，該協(xié)議最早于2015年2月簽署。根據(jù)合作條款，默沙東向NGM Bio支付9400萬(wàn)美元的預(yù)付款，并將以1.06億美元的價(jià)格購(gòu)買NGM公司15%的股權(quán)，并承諾將提供高達(dá)2.5億美元的資金以支持在初始5年合作期內(nèi)的所有開發(fā)工作。在II期CATALINA概念驗(yàn)證試驗(yàn)之后，默沙東可以一次性選擇獲得NGM621及其相關(guān)化合物的全球獨(dú)家許可，如果不行使NGM621的一次性選擇權(quán)，那么NGM Bio將保留 NGM621的全球權(quán)利。而NGM621在研發(fā)過(guò)程當(dāng)中的失敗，更使得NGM Bio與默沙東的合作恐陷入困境。2022年12月，根據(jù)NGM向美國(guó)證券交易委員會(huì)提交的文件，默沙東已經(jīng)放棄了NGM621。也是在2022年10月，NGM的股價(jià)出現(xiàn)斷崖式下跌，10月之前股價(jià)平均在12美元/股，目前NGM的股價(jià)僅為4.45美元/股。

　　PF-07304814：被遺棄的新冠藥

　　輝煌之下，有舍有得。

　　雖然輝瑞在抗新冠蛋白酶抑制劑Paxlovid的銷售上取得了近200億美元的巨大成功，但是輝瑞的另一款新冠藥PF-07304814針對(duì)住院患者的臨床開發(fā)因?yàn)椴⑽幢憩F(xiàn)出更好的療效而停止。

　　輝瑞在其2022年財(cái)報(bào)中解釋，2022年2月，輝瑞終止了PF—07304814的全球臨床開發(fā)計(jì)劃，這一決定是基于對(duì)早期數(shù)據(jù)的仔細(xì)審查和對(duì)臨床成功滿足患者需求的潛力全面評(píng)估而成的。在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）正在進(jìn)行的ACTIV-3研究中，PF-07304814的開發(fā)已經(jīng)被放棄了。

　　Tigit抑制劑 Tiragolumab：

　　疊加失敗

　　Tiragolumab是一款Tigit抑制劑，該藥物在2022年接連經(jīng)歷兩次III期臨床開發(fā)失敗。在2022年3月，當(dāng)時(shí)Tiragolumab針對(duì)廣泛期小細(xì)胞肺癌（SCLC）的3期 SKYSCRAPER-02研究未能達(dá)到主要生存終點(diǎn)；在5月，羅氏再次宣布，Tiragolumab聯(lián)合PD-L1單抗Tecentriq的III期臨床試驗(yàn)SKY SCRAPER-01與Tecentriq單藥治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者未達(dá)到無(wú)進(jìn)展生存期的主要終點(diǎn)。這兩次臨床失敗的疊加效應(yīng)直接導(dǎo)致了羅氏股價(jià)下跌超7%。但羅氏并未因此放棄對(duì)Tiragolumab的進(jìn)一步開發(fā)，還在廣泛的癌癥中進(jìn)行測(cè)試，預(yù)計(jì)2023 年將有更多的III期結(jié)果出爐，包括SKY SCRAPER-01的總生存期結(jié)果和SKYSCRAPER-8關(guān)于Tiragolumab在食管癌領(lǐng)域的研究。

　　輝瑞百億美元交易項(xiàng)目“吃癟”

　　2022年5月，輝瑞以116億美元的價(jià)格收購(gòu)了Biohaven公司，成為2022年并購(gòu)金額TOP10的交易。但好景不長(zhǎng)，輝瑞的交易官宣兩周后，Biohaven公司就宣布其主要管線之一的troriluzole治療脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)的III期試驗(yàn)失敗，該雙盲、隨機(jī)III臨床試驗(yàn)招募了213名脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)患者，并進(jìn)行了48周的疾病進(jìn)展情況評(píng)估。主要目標(biāo)是在第48周時(shí)改變共濟(jì)失調(diào)評(píng)估和評(píng)級(jí)16分制或SARA的基線，該量表用于衡量疾病患者的協(xié)調(diào)能力喪失和損傷程度。脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)是一種遺傳性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，會(huì)逐漸惡化運(yùn)動(dòng)。參與者在試驗(yàn)開始時(shí)的平均 SARA 評(píng)分為 4.9，治療后，治療組和安慰劑組的患者分別達(dá)到 5.1 和 5.2。因此，該研究未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但這次臨床失敗并未影響到Biohaven與輝瑞的交易，該公司還表示將繼續(xù)開發(fā)troriluzole，希望在一些特定基因型患者中發(fā)揮療效。

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責(zé)任編輯：常福強(qiáng)