大腦由數(shù)十億個神經(jīng)細(xì)胞組成，這些脆弱的細(xì)胞需要在一個受保護的環(huán)境中才能正常工作。這個微妙的環(huán)境被400英里長的特殊血管系統(tǒng)保護著，這些血管能限制與大腦接觸的物質(zhì)，這就是血腦屏障。

　　血腦屏障對于保護腦組織免受毒素和病原體的侵害至關(guān)重要。“但在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的背景下，這道屏障卻成為最大的‘?dāng)橙恕驗樗璧K了治療藥物的通過。”美國耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院內(nèi)科心血管研究中心教授Anne Eichmann說。

　　為了給藥，多年來，神經(jīng)學(xué)家和血管生物學(xué)家一直都希望找到一顆神奇的“子彈”，可以暫時打開和重新封閉血腦屏障。如今，Eichmann的研究團隊開發(fā)出一種抗體工具，可以一次性打開血腦屏障幾個小時，從而將藥物輸送到患者大腦。

　　相關(guān)研究結(jié)果日前發(fā)表于《自然—通訊》。

　　Eichmann說：“這是我們首次發(fā)現(xiàn)如何用分子控制血腦屏障。”

　　血腦屏障的形成和維持依賴于Wnt信號通路，它調(diào)節(jié)著許多關(guān)鍵的細(xì)胞過程。Eichmann團隊試圖弄清楚，是否可以對這一途徑進行調(diào)節(jié)，以便“按需”打開血腦屏障。

　　研究人員選擇研究一種名為Unc5B的分子，該分子是在毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達的內(nèi)皮膜受體。實驗結(jié)果表明，如果敲除小鼠體內(nèi)的Unc5B，這種嚙齒動物便會在胚胎發(fā)育早期死亡，因為它們未能形成正常的血管系統(tǒng)，這表明Unc5B是血管發(fā)育中的一個重要分子。研究人員還發(fā)現(xiàn)，一種名為Claudin5的蛋白質(zhì)也隨之顯著減少了，后者對血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞之間的緊密連接至關(guān)重要。這讓研究團隊意識到，Unc5B在維持血腦屏障方面可能很重要。

　　研究人員此前并未發(fā)現(xiàn)Unc5B和Wnt信號通路之間的聯(lián)系。通過這項新研究，他們發(fā)現(xiàn)，Unc5B受體控制著Wnt通路，起著上游調(diào)節(jié)器的作用。

　　接下來，研究人員在已經(jīng)建立血腦屏障的成年小鼠體內(nèi)敲除Unc5B，發(fā)現(xiàn)在沒有Unc5B的情況下，血腦屏障仍然是開放的。此外，他們發(fā)現(xiàn)，移除負(fù)責(zé)屏障效應(yīng)、與Unc5B受體結(jié)合并在細(xì)胞之間或細(xì)胞內(nèi)部發(fā)送信號的Netrin-1配體，也會導(dǎo)致血液屏障缺陷。

　　于是，研究團隊開發(fā)了一種可以阻止Netrin-1與Unc5B結(jié)合的抗體。注射該抗體后，研究人員能夠干擾Wnt信號通路，導(dǎo)致血腦屏障在需要時暫時打開。

　　“這是一個相當(dāng)迷人的過程，我們能以一種對時間非常敏感的方式打開血腦屏障，以促進藥物輸送。”該論文第一作者、耶魯大學(xué)博士后研究員Kevin Boyé說。

　　由于血腦屏障阻止了除極少數(shù)小分子外的所有分子的進入，因而導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)疾病極難治療，如阿爾茨海默氏癥、多發(fā)性硬化癥、腦瘤和抑郁癥等。控制這一屏障將有助于未來的藥物輸送。值得一提的是，研究團隊目前還沒有發(fā)現(xiàn)任何潛在并發(fā)癥，但計劃在以后的研究中評估抗體的有效性和潛在毒性。

　　Eichmann表示，他們圍繞人體如何建立如此緊密的屏障保護神經(jīng)元，以及如何將其用于藥物輸送做了許多基礎(chǔ)性研究，并發(fā)現(xiàn)血腦屏障有可能被用作藥物穿透大腦的傳遞平臺。

　　接下來，研究團隊希望了解如何將該發(fā)現(xiàn)應(yīng)用于腦腫瘤的化療。他們目前還在研究是否可以將抗體應(yīng)用到大腦之外的中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他區(qū)域。

　　相關(guān)論文信息：https：//doi.org/10.1038/s41467-022-28785-9

　　來源：中國科學(xué)報