▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯

　　感染新冠后，患者的一大癥狀就是會(huì)喪失嗅覺，然而這一癥狀背后的機(jī)理卻始終沒有得到闡明。日前，頂尖學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》上的一篇論文，終于揭開了背后的謎底——原來新冠病毒會(huì)讓嗅覺受體出現(xiàn)下調(diào)，使得人們無法正常檢測和味道有關(guān)的分子。

　　論文相關(guān)的新聞稿指出，和新冠有關(guān)的嗅覺喪失是一種非常獨(dú)特的現(xiàn)象，因?yàn)樵谄胀ǜ忻爸胁]有觀察到類似的癥狀，而且嗅覺喪失也和鼻塞沒有關(guān)系。在大部分情況下，新冠引起的嗅覺喪失會(huì)持續(xù)幾周，但也有超過12%的感染者會(huì)出現(xiàn)長期癥狀，包括持久的嗅覺喪失，或是嗅覺變化——對于同一種味道，在感染新冠前后的感知會(huì)出現(xiàn)不同。

　　為了理解背后的原因，科學(xué)家們決定使用倉鼠和人類嗅覺上皮組織作為模型，研究新冠病毒感染后的影響。在倉鼠模型中，研究人員們使用單細(xì)胞測序技術(shù)，研究感染十天內(nèi)的基因表達(dá)變化。在感染一天后，他們就檢測到支柱細(xì)胞（sustentacular cell）的下降，且在感染后的第三天進(jìn)一步加劇。與之對應(yīng)，小膠質(zhì)細(xì)胞等免疫細(xì)胞的水平出現(xiàn)上升。兩者均在感染十天后恢復(fù)到感染前的水平。與此同時(shí)，倉鼠的嗅覺感知神經(jīng)元（OSN）水平在感染期間保持穩(wěn)定，沒有出現(xiàn)明顯波動(dòng)。

　　這個(gè)結(jié)果表明支柱細(xì)胞可能是新冠病毒的主要感染對象，也與2021年發(fā)表在《細(xì)胞》雜志上的另一篇論文結(jié)論相一致。此外，研究人員們還發(fā)現(xiàn)在感染的一天后，有47%感染病毒的細(xì)胞都是支柱細(xì)胞。相比之下，只有6%的受感染細(xì)胞是嗅覺感知神經(jīng)元。

　　因?yàn)樾鹿诓《静⒉辉趺锤腥拘嵊X感知神經(jīng)元，研究人員們猜測新冠病毒對嗅覺的影響不在于殺死這些神經(jīng)元，而是擾亂神經(jīng)元里的基因表達(dá)，從而影響它們的功能。后續(xù)的研究也證實(shí)了這點(diǎn)：在感染的三天后，這些神經(jīng)元啟動(dòng)了抗病毒的反應(yīng)。而一些對嗅覺至關(guān)重要的基因（如Adcy3），則在感染的三天后出現(xiàn)明顯的下調(diào)。生化實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，這些倉鼠的嗅覺上皮中，Adcy3的mRNA和蛋白水平均有明顯下降。更夸張的是，即便是在幾乎沒有檢測出病毒的區(qū)域，也是如此！

　　為了更全面地理解基因表達(dá)的變化情況，研究人員們又對這些樣本做了RNA測序，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元前體細(xì)胞在感染的兩天后，其多個(gè)與嗅覺受體和嗅覺受體信號通路相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)水平出現(xiàn)下調(diào)。在感染的十天后，即便和嗅覺感知神經(jīng)元有關(guān)的其它標(biāo)志物水平已經(jīng)恢復(fù)正常，這些嗅覺受體有關(guān)的基因依舊有所下調(diào)，顯得相當(dāng)異常。

　　研究人員們隨后進(jìn)一步探索了這些嗅覺受體下調(diào)的機(jī)理。他們指出，嗅覺受體在表達(dá)時(shí)，會(huì)受到嗅覺感知神經(jīng)元核結(jié)構(gòu)（OSN nuclear architecture）的調(diào)控——在這些神經(jīng)元里，分布在不同的染色體上的嗅覺受體基因簇會(huì)匯聚在一個(gè)區(qū)域里，使得嗅覺受體基因能夠穩(wěn)定轉(zhuǎn)錄。既然這些基因的表達(dá)水平出現(xiàn)明顯下調(diào)，會(huì)不會(huì)是這些核結(jié)構(gòu)出了問題？

　　果不其然，在新冠病毒感染的一天后，不同染色體之間的接觸就有所減少。在第三天，這一影響達(dá)到峰值。隨后，這種影響并沒有因?yàn)椴《镜那宄痛讼А?font cms-style="font-L strong-Bold">相反，在感染的十天后，當(dāng)嗅覺上皮中已經(jīng)不存在新冠病毒的時(shí)候，這些對于基因表達(dá)非常重要的區(qū)域依舊處于紊亂之中。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，新冠病毒引起的免疫反應(yīng)可能也起到了推波助瀾的作用——來自感染新冠病毒三天后（免疫反應(yīng)最強(qiáng)）的倉鼠的血清，在經(jīng)過病毒的殺滅處理后，依舊可以引起嗅覺受體的下調(diào)。

　　這并不是只在倉鼠中才會(huì)出現(xiàn)的現(xiàn)象。研究人員們使用從尸檢中獲得的人類嗅覺上皮樣本，同樣發(fā)現(xiàn)新冠感染會(huì)引起嗅覺受體基因，以及相應(yīng)信號通路基因的下調(diào)。而且在人類樣本中，他們同樣觀察到來自不同染色體的嗅覺基因區(qū)域，無法順利形成應(yīng)有的核內(nèi)結(jié)構(gòu)，從而無法正常地生成嗅覺受體。

　　綜合來看，研究指出在新冠病毒的感染下，和嗅覺受體相關(guān)的基因表達(dá)會(huì)受到長期干擾。這可能是為何在新冠病毒已經(jīng)被清除出人體內(nèi)后，人們還會(huì)出現(xiàn)長期失去嗅覺的副作用。

　　“認(rèn)識到嗅覺依賴于染色體之間脆弱的結(jié)合關(guān)系，有著非常重要的啟示，”本研究的通訊作者之一Benjamin R。 tenOever教授說道，“如果免疫系統(tǒng)每一次做出特定響應(yīng)，干擾到染色體之間的接觸，嗅覺基因的表達(dá)就會(huì)終止，那嗅覺的喪失可能就會(huì)成為‘煤礦里的金絲雀’，在出現(xiàn)其它癥狀前就提供早期信號，表明新冠病毒正在損害腦部組織。”

　　作者們也指出嗅覺神經(jīng)元和一些敏感的腦區(qū)相連，因此一些免疫反應(yīng)可能會(huì)影響到人的情緒、思考等。或許這能解釋為什么在新冠康復(fù)后，一些人還會(huì)出現(xiàn)長期的后遺癥。

　　參考資料：

　　[1] Marianna Zazhytska， et al。， （2022）， Non-cell autonomous disruption of nuclear architecture as a potential cause of COVID-19 induced anosmia， Cell， DOI： https：//doi.org/10.1016/j.cell.2022.01.024

　　[2] Mona Khan， et al。， （2021）， Visualizing in deceased COVID-19 patients how SARS-CoV-2 attacks the respiratory and olfactory mucosae but spares the olfactory bulb， Cell， DOI：https：//doi.org/10.1016/j.cell.2021.10.02

　　[3] Mechanism revealed behind loss of smell with COVID-19， Retrieved February 5， 2022， from https：//www.eurekalert.org/news-releases/942163

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