《科學(xué)》:抗抑郁癥新藥研發(fā),中國團(tuán)隊(duì)取得重要突破!

《科學(xué)》:抗抑郁癥新藥研發(fā),中國團(tuán)隊(duì)取得重要突破!
2022年01月29日 14:00 新浪科技綜合

  根據(jù)世界衛(wèi)生組織2019年的數(shù)據(jù),全球有超過3.5億人罹患抑郁癥,近十年來患者增速約18%。同一年,一項(xiàng)發(fā)表于《柳葉刀 · 精神病學(xué)》的調(diào)查研究推測,中國的抑郁癥患者超過9500萬人,抑郁癥終生患病率達(dá)到6.9%。在抗抑郁癥藥物的研發(fā)戰(zhàn)線,不斷問世的新藥幫助大量抑郁癥患者緩解癥狀,但仍有不少患者在期待更加快速、普適性的藥物出現(xiàn)。

  近年來,致幻劑對于治療抑郁癥的潛力受到了廣泛關(guān)注。裸蓋菇素(psilocybin)是一種從毒蘑菇中提取的天然致幻劑,多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)了其在抑郁癥與焦慮癥中具有治療潛力。去年,一項(xiàng)基于裸蓋菇素的療法就在2期臨床試驗(yàn)中顯著緩解了難治性抑郁癥的癥狀,藥物治療反應(yīng)快速且持久。

  不過,直接使用致幻劑治療抑郁癥的策略也存在明顯的缺陷?!耙环矫?,致幻類物質(zhì)會導(dǎo)致病人產(chǎn)生幻覺,存在風(fēng)險(xiǎn);另一方面,因?yàn)樾枰≡褐委熀歪t(yī)生全程介入,其使用成本較高,” 上??萍即髮W(xué)iHuman研究所的程建軍研究員介紹道,“如何在激活作用靶點(diǎn)的前提下,將抗抑郁作用與致幻作用分離,是一個(gè)巨大的難點(diǎn)。

  本周,在一項(xiàng)發(fā)表于《科學(xué)》雜志的研究中,程建軍課題組與中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心(生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所)汪勝課題組合作,基于致幻劑與受體作用的分子機(jī)制,設(shè)計(jì)出一類無致幻作用的新型抗抑郁分子。這項(xiàng)研究為速效、長效抗抑郁藥物的研發(fā)提供了一條全新思路。

  目前,已知的致幻劑都是通過激活血清素2A受體(5-HT2aR)產(chǎn)生致幻作用的,但對于這個(gè)受體的作用機(jī)制,已有研究的認(rèn)識還比較有限。因此,5-HT2aR與致幻劑結(jié)合的分子模式,就成為這項(xiàng)研究的出發(fā)點(diǎn)。

  以往的研究已經(jīng)預(yù)測出致幻劑與5-HT2aR結(jié)合的一種經(jīng)典模式,而這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)血清素(內(nèi)源性配體)和脫磷酸裸蓋菇素(裸蓋菇素的代謝產(chǎn)物)分別與5-HT2aR作用時(shí),結(jié)合模式與經(jīng)典模式不同。

  在這個(gè)新發(fā)現(xiàn)的結(jié)合模式里,配體結(jié)構(gòu)中的脂質(zhì)分子油酸單甘油酯起到了關(guān)鍵性調(diào)控作用:這種脂質(zhì)分子嵌入受體的“側(cè)口袋”,改變了配體的結(jié)合方式;而結(jié)合方式的改變,使得下游β-arrestin信號得到偏向性激活。

  基于這樣的分子機(jī)制,研究團(tuán)隊(duì)首先著眼于改造已有的藥物。他們通過對已上市的抗精神病藥盧美哌?。╨umateperone)的結(jié)構(gòu)改造,設(shè)計(jì)出一款5-HT2aR的受體激動(dòng)劑;隨后在其基礎(chǔ)上,進(jìn)一步設(shè)計(jì)出一系列新型5-HT2aR受體激動(dòng)劑。

  在這些候選分子中,化合物IHCH-7086表現(xiàn)出顯著的β-arrestin偏向性激活作用,因此受到研究團(tuán)隊(duì)關(guān)注。在小鼠實(shí)驗(yàn)中,IHCH-7086通過對5-HT2aR受體的偏向性激活,表現(xiàn)出與致幻劑相當(dāng)?shù)目挂钟糇饔?,并且沒有表現(xiàn)出致幻作用。

  由此,這項(xiàng)研究不僅深入闡明了致幻的分子機(jī)制,同時(shí)有助于理解致幻劑緩解抑郁癥的藥理機(jī)制,為新型速效、長效抗抑郁藥物的研發(fā)提供理論指導(dǎo)。

  程建軍研究員點(diǎn)評道:“目前致幻劑類物質(zhì)在國外的臨床試驗(yàn)中,主要用于一小部分難治性抑郁癥患者,因?yàn)槠渲禄米饔卯吘故且环N風(fēng)險(xiǎn)。希望我們的工作能為非致幻的新型5-HT2aR激動(dòng)劑研發(fā)提供一種思路,并以此為基礎(chǔ)尋找更為安全的速效、長效抗抑郁藥物。藥物的發(fā)現(xiàn)和上市必須經(jīng)過漫長的研發(fā)過程,希望我們的工作能為藥物研發(fā)提供借鑒。”

  中科院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心汪勝課題組博士研究生曹冬梅、助理研究員余競,上??萍即髮W(xué)iHuman研究所程建軍課題組助理研究員王歡,蘇州大學(xué)羅智璞教授和中科院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心李勁松課題組博士研究生劉芯宇為該論文的共同第一作者,中科院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心汪勝研究員和上海科技大學(xué)iHuman研究所程建軍研究員為該論文的共同通訊作者。

  參考資料:

  [1] Dongmei Cao et al。, Structure-based discovery of nonhallucinogenic psychedelic analogs。 Science (2022)。 DOI: 10.1126/science.abl8615

  [2] iHuman研究所程建軍團(tuán)隊(duì)與合作者在抗抑郁癥新藥研發(fā)中取得突破性進(jìn)展。 Retrieved Jan。 28, 2022 from https://www.shanghaitech.edu.cn/2022/0128/c1001a306076/page.htm

  [3] 汪勝組以結(jié)構(gòu)為導(dǎo)向改造致幻劑以治療抑郁癥。 Retrieved Jan。 28, 2022 from http://cemcs.cas.cn/kyjz/202201/t20220127_6349869.html

  [4] Discovered: Non-hallucinogenic psychedelic analogs that demonstrate therapeutic effects。 Retrieved Jan。 27, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/940890

  本文來自藥明康德內(nèi)容微信團(tuán)隊(duì)

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