▎藥明康德內容團隊編輯

　　19世紀末，免疫學終于從黑暗中迎來了第一縷曙光。當時的科學家已經解決了免疫學中的一些重要問題，比如脊椎動物是如何對大量的病原體作出反應的。而到了上世紀50年代，免疫學家推測，免疫細胞會通過表面的一些受體分子來識別入侵的細菌和其他外源性顆粒物或抗原。每一個受體都會有略微不同，這樣可以分辨出不同的抗原。

　　而身體在被外來物感染之前，就已經存在大量這樣的免疫細胞。它們會合作工作，以此識別遇到的所有抗原。一旦抗原接觸到免疫細胞的受體，這部分免疫細胞就會開始增殖，形成免疫細胞大軍來抵抗抗原。

　　免疫系統的寶藏

　　1970年，Ralph Steinman進入免疫學領域研究時，這種免疫學上的“克隆選擇”理論已經被普遍接受。科學家發現，存在于血液和其他免疫相關組織中的淋巴細胞，在對抗微生物入侵過程中有著關鍵作用。

　　比如，B細胞能產生抗體用于結合和標記細菌，然后免疫系統的其他組分會來摧毀它們。而T細胞則會執行更多復雜的任務，一些專門消滅病毒和細菌感染的細胞，一些會促使B細胞分泌抗體。

　　為了更清楚地了解淋巴細胞的功能和交互關系，研究者希望能夠在培養皿中重現相關免疫反應的過程。但就在嘗試的過程中，一個謎團出現了：在培養皿中添加抗原并不會導致它們增殖。顯然，我們的身體內還有其他的東西能夠刺激淋巴細胞對抗原的反應，這些東西在培養皿中并不存在。

　　那部分丟失的東西是什么呢？這就是Steinman一直試圖揭開的秘密。

　　當然，除了Steinman還有許多免疫學家也在對此進行探索，這個問題已經是當時免疫學研究的中心難題。免疫學界推測，肯定有一種輔助細胞能夠在自己表面呈遞抗原，這樣淋巴細胞才能識別。

　　擺在大家面前的有一些選擇，比如巨噬細胞，甚至B細胞和T細胞本身也是候選者。但它們好像都不是大家在尋找的那顆寶石。如果巨噬細胞能夠激活淋巴細胞，那么一個樣本中巨噬細胞的量越多，激活的效率就應該越強。但實際上，科學家并沒有看到這一聯系。

　　星狀的細胞

　　彼時在洛克菲勒大學的Steinman，就在不經意間拿到了問題的鑰匙。他在一次實驗中，獲取了小鼠的胰腺細胞混合物，當時大家已經知道這種混合物能夠促使培養皿中的T細胞分裂。

　　不過，Steinman在顯微鏡下觀察混合物時，除了巨噬細胞之外他還看到了一種含量非常少的細胞。這種細胞形狀并不規則，之前也沒有人描述過它們的存在。通過觀察，Steinman發現這種細胞會以一種奇特的方式移動，它們在移動之前會伸出觸手一樣的結構，漂浮在細胞周圍，看起來就像星星或者樹干一樣。基于這種奇特的外觀，Steinman將它們稱作樹突細胞。

　　▲樹突細胞（圖片來源：The Journal of Experimental Medicine 1973；137：1142-1162。 Credit：1973 The Rockefeller University）

　　樹突細胞表面并沒有巨噬細胞的一些特征性分子，也基本不會從周圍環境中吞噬物質。并且他在培養過程中發現，樹突細胞在培養皿中生長一晚上后就脫離了皿壁，這些特點都預示著樹突細胞有著完全不同的生理學功能。

　　到1978年，Steinman已經找到了區分T細胞、B細胞、巨噬細胞和樹突細胞的特性，這樣就能將胰腺混合物分成不同的細胞群。有了這一基礎，他和同事便能單獨地往淋巴細胞中添加不同的細胞成分。

　　結果他們發現，只需要極少量的樹突細胞就能夠使得T細胞增殖，并且殺滅帶有外來抗原的宿主細胞。樹突細胞的激活效率比B細胞和巨噬細胞高出了100倍以上。大約每200個T細胞只需要1個樹突細胞就能獲得最大的增殖效率。在他們看到這一結果之前，根本不會有人能預料到某種細胞有如此強的能力。

　　在隨后的實驗里，Steinman測試了這種T細胞激活過程是暫時還是長期維持的。他確認經過樹突細胞激活的T細胞已經完全成熟，并且能夠促使B細胞分泌抗體應對抗原。只要激活過程發生，即使后續沒有了樹突細胞，T細胞也能發揮功能。

　　盡管這些實驗結果讓許多人震驚，但是都是在體外培養皿中觀察到的結果。身體內部的免疫系統是不是也會遵守這一規則呢？

　　Steinman接下來的工作就重現了我們免疫系統中真實存在的場景。他首先在培養皿中用抗原刺激樹突細胞，隨后將抗原洗去并將樹突細胞注射到了小鼠體內。此舉使得小鼠產生了強大的免疫反應，并且一些初始T細胞轉變成了能夠應對實驗抗原的細胞形態。

　　推動免疫療法

　　探索清楚了這一點，科學家就可以選擇性地在體外使用抗原刺激樹突細胞，然后再在個體體內特異性地激起T細胞工作。Steinman在發現這一現象后，就提出可以利用這一性質開發相應的療法，這也是當下許多實驗室仍然在追尋的研究方向。

　　其中一個可應用的方向就是抗癌療法的開發。目前，相關領域的思路主要考慮可以從患者體內獲取腫瘤細胞，然后在培養皿中與患者自體的樹突細胞進行混合。這樣樹突細胞便能識別腫瘤抗原，它們在重新被輸回患者體內時，理論上就能增強特異性T細胞的活性，提升患者免疫系統的抗腫瘤能力，這也能制造成癌癥疫苗來抵御腫瘤發展。目前，該方法已經在動物實驗中展現出了樂觀的結果。

　　從上世紀70年代，首次發現樹突細胞后，Steinman一直都投身于抗癌和病毒的療法研究中，他的成就也推動了當下免疫療法的發展。2007年，Steinman不幸患上了癌癥，醫生當時預計他還能存活大約6個月的時間。

　　得知這一情況后，Steinman立刻將自己當作了研究對象，他把體內切除的腫瘤樣本寄送到了世界其他研究免疫療法的同事實驗室，他想嘗試一下利用樹突細胞來進行抗癌治療。Steinman心里很清楚，離這種療法可使用的時間其實至少還早了十幾二十年。

　　現在，科學界已經知道有十多種樹突細胞針對不同的抗原，但在當時沒有人清楚這一點，因此很多實驗都是嘗試性的。Steinman在化療基礎上，還嘗試了許多種以樹突細胞為基礎的免疫療法。

　　盡管預期生存期只有半年，但Steinman在確診之后4年還能夠旅行、演講甚至參與實驗室工作。當然，由于沒有對照的患者，我們并不清楚免疫療法是否真的起效了。

　　在2011年諾貝爾生理學或醫學獎公布3天前，Steinman于2011年9月30日去世了。諾獎委員會在宣讀獎項時，并沒有意識到Steinman已經不在人世。不過在了解這一情況后，他們做出了一項前所未有的決定，那便是仍然承認Steinman的獎項有效。這也成為了諾獎史上的一段佳話。

　　▲Steinman與另外兩位科學家分享了2010年諾貝爾生理學或醫學獎（圖片來源：The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2011。 NobelPrize.org。  ）

　　Steinman的妻子和孩子代替他領取了獎項，并且將獎金全部捐給了慈善機構，而他們建立的Steinman家庭基金仍然在激勵年輕科學家的研究和教育工作。

　　2011年還有兩位科學家與Steinman分享了諾貝爾生理學或醫學獎。Bruce A。 Beutler和Jules A。 Hoffmann因在激活先天性免疫方面的發現而獲獎。Ralph Steinman因發現樹突細胞和它在獲得性免疫中的作用而獲獎。

　　參考資料：

　　[1]Dendritic cells and the immune response。 Retreived September 6th from https：//laskerfoundation.org/winners/dendritic-cells-and-the-immune-response/

　　[2] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2011。 Retreived September 6th from https：//www.nobelprize.org/prizes/medicine/2011/summary/

　　[3] Ralph M。 Steinman – Facts。 NobelPrize.org。 Retreived September 6th from https：//www.nobelprize.org/prizes/medicine/2011/steinman/facts/

　　[4] Dr。 Ralph Steinman： The Nobel Prize Winning Scientist who Became his own Patient。 Retreived September 6th from https：//www.mcgill.ca/oss/article/history/dr-ralph-steinman-nobel-prize-winning-scientist-who-became-his-own-patient