中國科學院遺傳與發育生物學研究所研究員許執恒

　　新浪財經訊 《CC講壇》第二十期于2017年8月12日在北京東方梅地亞中心M劇場舉行，中國科學院遺傳與發育生物學研究所研究員許執恒出席并進行題為《大腦疾病背后的秘密》的演講。

　　胚胎時期大腦發育異常導致的新生兒智力缺陷、小顱畸形和自閉癥等疾病一直是困擾科學界的重大問題，哪些基因突變與這些疾病相關？他和他的同事們在全世界首次證實寨卡病毒感染直接導致小顱畸形。他預言：找出大腦發育異常相關基因并進行提前干預，人類將能預防，甚至戰勝這些疾病。

　　以下為發言實錄：

　　許執恒：大家好！我是許執恒，來自中科院遺傳發育所。今天我給大家介紹的我們實驗室的工作是有關大腦疾病，給大家講一些背后的故事。

　　這個男的大家都認識吧，扎克伯格是臉書的創始人，他和他的太太決定把他們90%的財產都捐獻出來做慈善。因為他的太太是一個兒科醫生，所以他們對疾病非常感興趣。他們問了一個問題，就是在我們的下一代，能不能讓疾病都得到治療？這個問題既好回答也比較難回答。

　　我給大家舉一些例子，我們每一個做父母的都希望自己的孩子健康快樂，像天使一樣。我們左圖這個圖像是我們胎兒在十周的時候拍的照片。你們可以看他這個純潔無瑕的眼睛，真是天使一般的。然而在我們現實當中，我們可以看到左圖是舟舟，他已經30多歲了，但是他的智力水平只有到六七歲的小孩水平。而右圖是斯蒂芬·威爾夏，他是記憶畫家。他的記憶能力匪夷所思，后面這張圖是他坐了直升飛機在一個大城市里面兜了一圈回來，完全靠記憶把整個城市的畫面給畫下來，但是現實當中他是一個自閉癥患者，他的社交能力語言能力都有問題。我們再看另外一張圖，左圖這個小伙子他是一個麻省理工學院的數學系教授，青年才俊，娶了個貌美如花的太太。大家都認為他將來前途一片光明。的確是！他后來獲得了經濟學諾貝爾獎，然而他從結婚以后的幾十年一直被精神分裂癥所折磨著。

　　我們觀眾可能在想這些人都這么有能耐，我也希望成為當中的一員。我勸你們別這么想，因為絕大多數這種患者都智力低下，生活自理能力很低，給家庭和社會都帶來很大的負擔。

　　這些患者多半都是由于大腦在發育過程中出現了問題，所以我給大家簡單介紹一下大腦是怎么發育的。我們這張圖里面粉色的部分是大腦早期發育的時候一個雛形，我們把它切開之后看里面是空的。這個殼周圍只有幾層細胞，這個細胞就叫神經干細胞，我們整個大腦就是由神經干細胞發育而來。那么大腦里面主要起作用的細胞是什么呢？神經元。神經元包括胞體、樹突，還有軸突，也就是我們紅色箭頭標的這些結構。那么它是起什么作用呢？它就是把神經元的信號傳遞到另外其它的神經元，來控制其它神經元的活性，或者傳遞到其它的組織器官來控制組織器官的功能。

　　我們大腦里邊有大概860億個神經元。這一個畫面是一個藝術家畫的大腦的局部的圖，這彩色的絲就是一根根的軸突，我們的大腦就由這些絲不斷的交織形成一個非常復雜的網絡。我們要研究疾病最重要的是什么？我們要了解他為什么會生這些病，要了解它的發病機制的話，那我們首先要有動物模型。我這兒上面有三個圖，是胚胎期的，其中一個是小鼠、一個是人、一個是雞。最左邊的就是小鼠，我們可以看，在中早期的時候，小鼠和我們人在大腦發育的時候是非常相像的，所以我們實驗室和大多數主流實驗室一樣，我們是用小鼠來做動物模型來研究人類的疾病。

　　我們研究的其中一個疾病就是小顱畸形癥。小顱畸形癥的發病率大概是萬分之二到十二之間。它的主要癥狀就是頭小、智力低下、行為異常，那么目前發現的小顱畸形相關的基因大概有16個，其中WDR62和ASPM是最主要的兩個，占了50%以上。中間的下圖我們做了一個WDR62敲除的小鼠。大家可以看，這個小鼠的大腦就明顯小了。在右圖呢，我們又給它做了個CT，大家可以看CT描述的是它大腦的一個顱骨的結構，在白線以上是大腦。我們可以看，敲除以后它的大腦就明顯減少了。由于在人類里面導致WDR62突變的人，除了頭小以外，他還有智力低下，所以我們就想到小鼠會不會也是智力低下。所以我們就用了一種設備，就是檢測小鼠的學習記憶能力。

　　在左圖最左邊，我們把一個小鼠放在一個盒子里面。這個盒子下面有個電極板，我們給它兩秒鐘的短暫的電擊之后，突然就感覺痛了，能夠反應就跟我們人一樣。一旦我們人碰到恐怖的事件的時候，第一個反應是什么？趕快趴地上不動了。是吧？小鼠也一樣，那么第一天它被電擊了，如果說第二天我們把它再拿出來放在另外一個房間里面去，就是B這個房間，小鼠在里面還是自由尋找探索。如果再把它放到A里面，它一想完蛋了，又是昨天我被電擊的這個鬼地方，它的本能反應就是趕快趴地上不動，這是短期記憶。那么我們再測它的長期記憶怎么做呢？就是再過一個禮拜，我們再給它放到A這個房間里面，那么大多數小鼠一般一個禮拜它還會記得一個禮拜之前它遭電擊的那個房間，所以一放進去它的行為還是趴在地上不動了。所以，我們通過這套實驗測試WDR62這個小鼠，它的智力是有低下的。

　　在以前的研究很難在體內研究單個的神經元，但現在我們有一種技術，比方說這個技術，是把這個小鼠里面的單個神經元給它用熒光蛋白給它標記了，這樣通過放大之后，我們可以看到其中單個的神經元。這是一個神經元，我們還可以把上面的樹突給它再進一步放大，這樣的話，我們可以看到樹突上面有一個凸起的部分，這個就是神經元的突觸。我們知道突觸是神經元連接的最基本的單位，我們可以看右圖在WDR62敲除的小鼠當中，它的突觸的數量是明顯減少了，所以我們根據這樣的話，我們就知道WDR62是通過影響了神經元的結構和突觸形態來導致了智力低下。

　　接下來給大家講一下一個相關的課題。2015年以來，我們都知道寨卡病毒在全世界蔓延，已經播散到70多個國家和地區了。美洲新生兒的發病率突然上升了20多倍，這么多小顱畸形患兒的出生導致了世界性的恐慌。WHO也就是世界衛生組織宣布寨卡病毒感染為國際關注的突發公共衛生事件。有一個歐洲的婦女，她到巴西去做志愿者在那兒被寨卡病毒感染了，感染之后她回到歐洲了。這個時候她也發現她懷孕了，結果過了幾個月之后，發現這胎兒明顯異常、頭小，所以她選擇了流產。流產之后從胎兒的大腦里面發現了有許多寨卡病毒的顆粒。流行病學也支持寨卡病毒可能是導致小顱畸形的。

　　然而巴西醫生聯合會說不是這回事。為什么呢？因為巴西當時要組織奧運會，寨卡病毒的疫情使得巴西政府送了大量的部隊去滅蚊，用的什么？是殺蚊劑，一種激素。巴西醫生聯合會認為是這些殺蚊劑導致了小顱畸形，而不是寨卡病毒，所以大家都在爭論。作為醫學工作者，我們需要一個強烈的證據，就是需要用一個動物模型來證實：寨卡病毒的確導致小顱畸形。中科院在去年春節以后組織了一個攻關團隊。由高福院士還有巴斯德所的唐宏研究員所長來組織的，因為我是做小頭畸形的，所以他們臨時把我也請過去做了兩個報告。他們跟我談的都是寨卡病毒，我就當時在想，我們似乎也應該做一些什么工作。非常運氣的是什么？等我回國之后，我們得到了信息，軍事醫學科學院的秦成峰教授他們實驗室在中國第一個分離出來了寨卡病毒。怎么分離的？是有一個寨卡感染的病人他回國的時候發高燒，在海關被截住了，截住一檢測，他有寨卡病毒感染，然后他就被送到醫院里面去封閉治療。秦成峰他們團隊就從這個病人的血清里面分離出了寨卡病毒。因為他們有病毒，我們有技術，所以我們一拍即合就后續做了許多合作研究。

　　這個工作怎么做呢？在左圖大家可以看，這是早期的胚胎的大腦里面是空的，那么我們就用非常細的纖維的針，一種顯微注射器可以把非常少量的病毒注射到胎鼠的大腦里面去，隔著子宮壁注射進去的。那么在三天以后，我們看右圖這個綠色的部分，這都是寨卡病毒。這個寨卡病毒在三天復制了300多倍，五天以后呢？我們去看小鼠的大腦已經明顯小了，它里面的腔也大了，在右圖我們看皮層厚度也減少了。我們最后得出的結論就是寨卡病毒可以感染神經干細胞造成大量的免疫反應，然后殺死了眾多的神經元，最后皮層變薄，導致小顱畸形。這篇文章剛被接受就被兩個權威性的雜志評論為，我們的研究成果提供了直接證據、機制解析，還有非常重要的一個動物模型。

　　接下來，我們又合作進行了機制方面的研究，這個工作因為是在全世界第一個提供了直接證據，所以在全世界引起了廣泛的關注，大概至少有一百多家電視臺和報紙進行了報道，包括SCIENCE、FOX NEWS、路透社、BBC等等。接下來我們又做了其它的機制研究。我們知道寨卡病毒感染導致小顱畸形，大概是2016年2015年這個時候報道比較多，實際上寨卡病毒是1948年在非洲被分離出來的。那么這中間有60多年為什么沒有小顱畸形的報道？所以我們就選這個時間點，用2010年分離出來的柬埔寨寨卡病毒株和2016年分離出來的委內瑞拉株兩個進行比較，結果發現是委內瑞拉株能導致明顯的小顱畸形，而柬埔寨株并不能導致小顱畸形。這就解釋了為什么我們在2015 2016年以后才發現寨卡病毒可以導致小顱畸形。那么這當中發生了什么呢？肯定有一些突變發生。我們找到其中一個突變就是S139N，我們在柬埔寨株里面把這個點給它突變了，結果發現這個病毒就可以導致小顱畸形了，而且它可以明顯地使腦子里面病毒感染的量大大提高大概十多倍，增加了大量細胞的死亡，導致小顱畸形。這個工作非常重要，為什么？它可以給臨床提供一些理論指導，也就是說全世界70多個國家再有寨卡病毒感染，我們需要真正針對的是那些南美株。如果檢測到其它株的話，我們可以把它們放掉，因為它們主要的引起的癥狀也就像感冒一樣的，而針對南美株我們就需要把這些病人給他隔離治療。

　　那么接下來，我們又對治療感興趣。這是我們找到的世界上第一種能夠預防寨卡病毒感染也能抑制小顱畸形發生的治療方式，我們從國外回來的患者身上用了他一點點血清，然后注射到懷孕的母鼠里面，這樣的話這個血清里面有許多抗體，就可以把這個病毒中合了，這樣的話就可以防止寨卡病毒感染和小顱畸形的發生。那么接下來我們又找到第一種天然的藥物，可以用來治療小顱畸形的是25-HC，這是跟UCLA 程根宏實驗室一塊合作的，那么這種藥物不但能抑制寨卡病毒感染，也可以防止小顱畸形的發生。目前更讓我們興奮的是，我們找到了單克隆的人源性抗體來防治寨卡病毒感染和小顱畸形。

　　為什么要用人源性抗體呢？因為這是可以進行大量擴增，可以工業化，所以我們看到的這個抗體是能夠防止寨卡病毒感染和細胞的凋亡。更有趣的是我們看右下角，這是一窩小鼠。在懷孕的中間，我們給它注射病毒，這些小鼠出生后幾天就死掉了，而上圖是另一窩小鼠，我們給它的媽媽打了一點點抗體，結果全部都能存活下來，而且現在都成長到成年了。

　　除了小顱畸形以外，我們實驗室還在研究自閉癥，那么，自閉癥的表現主要是社交和語言障礙，另外還有刻板性動作。我們可以看左圖這個小孩，他的喜好是搭罐頭，他可以把罐頭從地上一直搭得比他還高，倒了以后，他接著再搭，一天就干這一件事！中間這小孩，他在睡覺的時候，總是喜歡把他的玩具排列成一條線，而且這些玩具的頭都是沖外的，誰要去動一下，他就又哭又鬧的。我們做了一個小鼠的動物模型，大家可以看這個，右下角這個是野生型小鼠，而另外三只在那一直轉圈，這個就是自閉癥小鼠。大家可以看，這是典型的刻板性動作，那么研究自閉癥有一個問題，因為缺少家系，自閉癥的小孩因為他們語言社交出現障礙，他們很難能結婚生子。但是，即使有家系的話，我們也面臨著困難。

　　比方說，我們還在研究的精神分裂癥，精神分裂癥在我們人口中大概占百分之一，我們找到一個非常好的家系，這個大家族里面有四個精神病患者。我們抽取了一部分病人的血清，但是我們需要另一部分家屬的血清。當我們派醫生和護士去抽血的時候，到了一個農村，結果他們被趕出來了。為什么？中國人講究的家丑不可外揚，他們不希望別人知道他們家族里邊有精神病患者，而這個對我們來研究是什么基因的突變導致他們精神病是非常重要的。有了這基因，我們就可以做動模型，去研究機制，研發藥物，再去測試藥物，對我們醫學研究實際上是非常重要的。

　　回答前面的問題，我們醫學工作者和醫護人員，做了大量的工作，我們有許多病現在是可以治的。然而還有許多病，比方說自閉癥和精神分裂癥，因為我們對它的發病機制不是太了解，所以到現在為止還很難治，我們也只能去采取預防的措施，我們希望不光是我們科研工作者需要好好努力，也希望能得到大眾的理解和支持。

　　好，謝謝大家！

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