來源：原理

　　DNA經常被比喻為一張藍圖，其中A、C、G和T的特定序列指導著生物的運行，為構建生命提供了必不可少的信息。

　　但這個比喻漏掉的一個關鍵細節是，我們的DNA需要不停地維護才能保持自身的完整性。如果沒有專門的DNA修復機制定期修復錯誤，其中的信息就會迅速退化。

　　這種修復發生在細胞周期檢查點上，它們是為了應對DNA損傷而被激活的。就像流水線上的品控專家一樣，參與DNA損傷檢查點的蛋白質會評估細胞的DNA是否有錯，如果有必要，就會暫停細胞分裂并進行修復。當這個檢查點崩潰時，比如遇到基因突變，DNA損傷就會累積，而最終的結果往往是癌癥。

　　盡管科學家在過去幾十年里已經了解了很多關于DNA損傷和修復的知識，但仍有一些重要的問題懸而未決。一個特別令人頭疼的問題是一種叫作9-1-1夾（9-1-1 clamp）的修復蛋白，這是一種面對DNA損傷的“現場急救員”。

　　但是，它究竟如何將自身附著在斷裂的DNA鏈上，從而激活DNA損傷檢查點，這一細節始終非常模糊。簡單來說，科學家清楚這種附著是啟動有效修復程序的關鍵步驟，但涉及的具體機制卻完全不清楚。

　　現在，一組研究團隊找出了一幅關于9-1-1夾如何附著到DNA損傷部位的清晰畫面，這些結果挑戰了先前的范式。論文已于近日發表在《自然·結構與分子生物學》上。

　　開啟和閉合的新模式  

　　這次顛覆性的發現來自兩個具有互補專業知識的實驗室之間的合作。其中一個實驗室主要利用生物化學方法來研究DNA復制和修復過程。在過去的幾年里，他們研究的一個主要目標是在試管中重建出整個DNA復制和修復過程，并已經提純了修復機制中的幾個組成部分，包括關鍵的9-1-1以及促進它與DNA結合的蛋白質。

　　而另一間實驗室則擅長一種被稱為冷凍電子顯微術（cryo-EM）的技術。這項技術可以通過可視化蛋白質和蛋白質組裝的細微運動，以揭示單個氨基酸位置的極高分辨率來研究它們。就像機器的齒輪和杠桿一樣，正是這些氨基酸的運動使得蛋白質能夠成了細胞中必不可少的運作機器。

　　兩個團隊一拍即合，并最終發現了令人驚訝的結果。

　　9-1-1夾的形狀就像一個環。為了執行功能，它需要在雙鏈DNA一條鏈的暴露端與單鏈DNA的交界處包圍斷裂的DNA。因此，這種環狀結構必須打開，讓單鏈DNA進入夾的中心，然后再環繞著分子重新閉合。這不是自發發生的，而是由另一種蛋白質復合物促進的，它被稱為夾裝載復合物。

　　在此之前的所有研究都認為，夾會以類似鎖緊墊圈的方式開啟，這種鎖緊墊圈模型已經存在了20年。模型假設，夾上的兩個開口端會旋轉出平面，形成一個狹窄的間隙。

鎖緊墊圈。先前的模型認為，9-1-1的打開方式和鎖緊墊圈相似。| 圖片來源：pixabay

　　但是，新的研究觀察到，9-1-1夾打開得比預期的要大得多，而且它是完全在平面內打開的，并沒有像鎖緊墊圈那樣發生扭轉。

　　新研究發現的9-1-1打開的模式。| 圖片來源：Memorial Sloan Kettering Cancer Center

　　另一個出乎意料的結果是，觀察到9-1-1夾裝載復合物與DNA的結合方向與其他夾裝載復合物的方向相反，而其他那些復合物會在正常的DNA復制過程中作用于未受損的DNA。這一觀察解釋了9-1-1是如何被專門被“招募”到DNA損傷部位的。

　　從基礎研究到轉化  

　　研究人員相信，這一結果不僅為基本生物學難題提供了新的答案，它最終還有可能帶來更好的癌癥藥物。

　　目前許多化療藥物通過干擾癌細胞的DNA復制并產生DNA損傷而發揮作用。由于癌細胞修復DNA損傷的能力已經降低，加入破壞DNA的化療藥物會讓細胞修復DNA的能力不堪重負，它們會因此死亡。有了關于9-1-1如何與其他修復蛋白和DNA相互作用的新知識，科學家就有可能設計出專門干擾修復過程的特定步驟的藥物，讓化療藥物變得更有效。

　　#創作團隊：

　　編譯：M?ka

　　排版：雯雯

　　#參考來源：

　　https：//www.mskcc.org/news/ski-scientists-determine-structure-key-piece-dna-repair-machinery

　　https：//www.nature.com/articles/s41594-022-00741-7

　　#圖片來源：

　　封面圖：piqsels

　　首圖：Memorial Sloan Kettering Cancer Center